9月8日，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯课题组在cell reprots杂志在线发表了题为ythdf2/3 are required for somatic reprogramming through different rna deadenylation pathways的文章。该研究揭示了在体细胞重编程过程中，识别rna m6a甲基化修饰的reader蛋白ythdf2和ythdf3通过不同的rna降解途径协同调控体细胞中相关基因的降解，促进间质上皮转换（met），从而利于重编程的顺利进行。
m6a（n6-甲基腺嘌呤）是真核生物mrna转录后修饰中最常见、最丰富的化学修饰之一，该修饰由甲基转移酶复合体（mettl3、mettl14和wtap等）、去甲基化酶（fto和alkbh5）和结合蛋白（ythdf1/2/3、ythdc1/2等）共同调控，参与到干细胞命运决定、胚胎发育等重要生理过程。早期的研究表明，m6a在干细胞多能性的维持与分化、体细胞重编程中具有重要的作用，但在不同条件下的研究结论有所差别。这些差别可能是由于细胞命运变化过程中涉及的因素较多，同时m6a具有多个功能通路且作用于rna稳定性这种全局层面所导致的。而针对m6a甲基化酶mettl3进行研究会影响到全转录组上的m6a水平，对不同m6a介导的通路都产生干扰。
因此，为了更清晰地研究m6a在体细胞重编程中的作用，该研究主要关注功能相对单一的m6a结合蛋白ythdf蛋白家族。研究结果表明，在体细胞重编程过程中敲降ythdf2或ythdf3都会抑制重编程，并且这种抑制作用是m6a依赖性的，而敲降ythdf1则对重编程的效率基本上没有影响。进一步研究发现，ythdf2通过招募ccr4-not脱腺苷化复合体调控体细胞重编程；而ythdf3与pan3具有相互作用，招募pan2-pan3复合体对mrna进行脱腺苷化。在重编程过程中，ythdf2-ccr4-not和ythdf3-pan2-pan3这两条不同的mrna降解途径协同促进体细胞相关基因mrna的快速清除，有利于基因表达网络类型从体细胞向多能性干细胞转变。当其中任一途径受损，都会导致体细胞相关基因表达时间延长，从而损害重编程。
该研究还通过对敲降ythdf2/3后mrna半衰期延长的基因进行筛选，发现hippo信号通路的效应因子tead2是其中一个重要的靶基因。tead2在重编程早期会结合并维持上皮间质转换（emt）相关基因表达，过表达tead2也会抑制重编程的效率。而敲降ythdf2/3则会引起tead2结合的emt相关基因表达上调，并且会促进细胞的迁移，说明敲降ythdf2/3后会促进细胞发生emt过程，使细胞不能正常进行met过程而导致重编程效率被抑制。该研究还通过敲降tead2或emt相关基因tgfb1等，使敲降ythdf2/3导致下降的重编程效率恢复正常。
该研究利用体细胞重编程为模型，研究m6a结合蛋白ythdf蛋白家族对细胞命运转变的影响，说明了ythdf1/2/3在重编程中具有不一样的作用，证实了ythdf2和ythdf3通过不同的rna降解途径共同调控体细胞重编程。这一研究成果为理解m6a在体细胞重编程等细胞命运决定过程中的功能提供了新视角。
ythdf2/f3通过不同的rna降解途径共同调控体细胞重编程
研究团队单位：广州生物医药与健康研究院
