m6a修饰调控体细胞重编程机理获揭示。 中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈捷凯课题组揭示了m6a修饰调控体细胞重编程的机理，对理解m6a在体细胞重编程等细胞命运决定过程中的功能提供了新视角。相关研究9月8日在线发表于《细胞报告》。
m6a（n6-甲基腺嘌呤）是真核生物mrna转录后修饰中最常见、最丰富的化学修饰之一。该修饰由甲基转移酶复合体（mettl3、mettl14和wtap等）、去甲基化酶（fto和alkbh5）和结合蛋白（ythdf1/2/3、ythdc1/2等）共同调控，参与到干细胞命运决定、胚胎发育等重要生理过程。早期的研究表明，m6a在干细胞多能性的维持与分化、体细胞重编程中具有重要的作用，但在不同条件下的研究结论有所差别。
为了更清晰地研究m6a在体细胞重编程中的作用，研究人员主要关注功能相对单一的m6a结合蛋白ythdf蛋白家族。研究结果表明，在体细胞重编程过程中敲降ythdf2或ythdf3都会抑制重编程，并且这种抑制作用是m6a依赖性的，而敲降ythdf1则对重编程的效率基本上没有影响。
进一步研究发现，ythdf2通过招募ccr4-not脱腺苷化复合体调控体细胞重编程；而ythdf3与pan3具有相互作用，招募pan2-pan3复合体对mrna进行脱腺苷化。在重编程过程中，ythdf2-ccr4-not和ythdf3-pan2-pan3这两条不同的mrna降解途径协同促进体细胞相关基因mrna的快速清除，有利于基因表达网络类型从体细胞向多能性干细胞转变。当其中任一途径受损，都会导致体细胞相关基因表达时间延长，从而损害重编程。
该研究还通过对敲降ythdf2/3后mrna半衰期延长的基因进行筛选，发现hippo信号通路的效应因子tead2是其中一个重要的靶基因。tead2在重编程早期会结合并维持上皮间质转换（emt）相关基因表达，过表达tead2也会抑制重编程的效率。而敲降ythdf2/3则会引起tead2结合的emt相关基因表达上调，并且会促进细胞的迁移，说明敲降ythdf2/3后会促进细胞发生emt过程，使细胞不能正常进行met过程而导致重编程效率被抑制。
该研究还通过敲降tead2或emt相关基因tgfb1等，可以使敲降ythdf2/3导致下降的重编程效率恢复正常。研究表明，m6a结合蛋白ythdf蛋白家族对细胞命运转变的影响，说明了ythdf1/2/3在重编程中具有不一样的作用，并证实了ythdf2和ythdf3通过不同的rna降解途径共同调控体细胞重编程。（来源：中国科学报 朱汉斌 黄博纯）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108120
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作者：陈捷凯等 来源：《细胞报告》
