10月13日，中国科学院生物物理研究所章新政研究组与许瑞明研究组合作，在cell research上在线发表题为structural basis for nucleosome-mediated inhibition of cgas activity的研究论文，解析人源cgas（cyclic gmp-amp synthase）与核小体复合物的冷冻电镜结构，揭示核小体竞争性抑制cgas酶活性的结构基础和作用机制，阐释在细胞核内或特定细胞周期中，cgas不会通过结合自身dsdna引起自身免疫系统攻击的原因。
cgas-sting信号通路是天然免疫系统的组成部分，在对抗外源病原体入侵、细胞损伤等过程中发挥重要作用。cgas通过识别和结合胞质中的外源dsdna或细胞损伤产生的自身dsdna，将底物gtp和atp催化合成信使小分子cgamp（cyclic gmp-amp），cgamp小分子能够结合并活化sting蛋白，从而激活下游免疫信号通路，介导i型干扰素的产生，引发免疫应答。然而，cgas对dna的识别没有序列特异性，因此，cgas如何避免被自身正常dsdna激活是相关领域的研究热点之一。有研究认为，cgas仅存在于胞质中，在特定细胞周期如有丝分裂中核膜破裂将有较多自身dna被释放出来；也有研究认为，细胞核中也有cgas存在，并且富集在染色质区域。但是在上述两种情况中，cgas的酶活性均处于抑制状态。近期有研究表明，核小体可与cgas结合并抑制dsdna介导的cgas激活，而具体的作用机制尚不清楚。
基于此，研究团队开展合作，验证核小体可竞争性与cgas结合并抑制其酶活性，获得两种人源cgas与核小体复合物的冷冻电镜结构，分别以1：1和2：2形式结合（如图）。cgas拥有三个dsdna结合位点（site a/b/c），且三个结合位点均对dsdna介导的cgas激活有重要作用。在人源cgas-核小体复合物结构中，研究发现cgas以单体形式与核小体结合，其结合位点site b与核小体h2a-h2b的酸性界面之间存在相互作用，结合位点site c中的碱性氨基酸残基则可与相邻核小体的dna结合。由于空间位阻效应，cgas的结合位点site a虽然没有直接参与和核小体之间的结合，但是这一区域亦不能被dna靠近结合。因此，核小体与cgas之间的相互作用阻挡cgas与dna间的识别与结合，破坏cgas二聚化，从而将其“绑架”在非激活的单体状态。此外，该研究发现cgas能够与核小体结合形成更高级形式的寡聚体复合物，并获得以4:3比例结合的cgas-核小体复合物电子密度图。该研究通过一系列体外结合实验和酶活性实验，验证核小体抑制cgas激活的关键氨基酸残基，以及介导高级形式复合物形成的相互作用区域。
生物物理所研究员章新政和许瑞明为论文共同通讯作者，章新政研究组副研究员曹端方、许瑞明研究组后韩晓楠和章新政研究组范晓益为论文共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项和中科院青年创新促进会的支持。
人源cgas与核小体复合物的冷冻电镜结构示意图
研究团队单位：生物物理研究所
