微生物所等在γ疱疹病毒侵入机制研究中获进展 -凯发k8国际首页登录

　　卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，kshv）和爱泼斯坦-巴尔病毒（epstein-barr virus，ebv）属于γ疱疹病毒亚科，是与恶性肿瘤密切相关的人类癌症相关病毒。11月24日，中国科学院院士、中科院微生物研究所研究员高福团队在 communications上在线发表了题为molecular basis of epha2 recognition by ghgl from gammaherpesviruses的研究论文，分别解析了kshv以及ebv糖蛋白ghgl与其共同受体epha2的复合物晶体结构，揭示了这两种感染人γ疱疹病毒利用ghgl结合受体epha2的分子机制，并提供了epha2可能作为γ疱疹病毒通用受体的证据，暗示了其它γ疱疹病毒有跨种传播的风险。

　　kshv和ebv具有广泛的细胞嗜性，其中kshv的靶细胞主要是b细胞和内皮细胞，ebv主要感染b细胞和上皮细胞。其细胞嗜性主要取决于病毒囊膜表面的糖蛋白h（gh）和糖蛋白l（gl）。ghgl直接或间接结合特异性受体后将受体信号传递给融合蛋白gb，启动病毒与细胞的膜融合。ephrin受体酪氨酸激酶a2（ephrin receptor tyrosine kinase a2, epha2）可作为ebv入侵上皮细胞的受体，也可作为kshv入侵内皮细胞的受体。然而，ghgl如何识别epha2，其分子机制尚不清楚。

　　通过体外生化实验，研究发现epha2的配体结合结构域（ligand binding domain, lbd）负责与ghgl结合，且kshv ghgl与lbd之间的亲和力高于ebv ghgl与lbd的亲和力（17.5 nm vs 4.12 μm）。研究进一步分别解析kshv及ebv ghgl与epha2 lbd的复合物晶体结构，发现kshv和ebv ghgl均是形成长棒状的异源二聚体，gl位于棒状结构末端与gh形成紧密结合；kshv和ebv ghgl结合lbd的模式也非常相似，主要通过末端的gl与lbd结合。一方面gl的n端loop插入到lbd的疏水通道里，另一方面gl的lloop2和β2折叠结合lbd的外周区域，形成较为稳定的相互作用。进一步分析发现，kshv ghgl与lbd存在更大的相互作用面积及更多的相互作用数，是其亲和力高于ebv ghgl的原因。研究进一步利用细胞融合实验对关键结合位点进行了验证。

　　此外，序列分析发现，kshv和ebv gl上参与结合lbd的氨基酸在γ疱疹病毒中相对保守，具备相似的氨基酸性质，因此推测其它感染哺乳动物的γ疱疹病毒是否也利用epha2作为受体。研究进一步从γ疱疹病毒不同属中挑选了三种有代表性的病毒aihv-1、ehv-2和muhv-4进行验证。细胞融合实验证明这三种病毒的ghgl蛋白能结合宿主的epha2，且aihv-1和ehv-2的ghgl也能结合人的epha2，提示这些病毒具备感染人的潜力。

图2.epha2可能是γ疱疹病毒的通用受体

　　该研究系统地研究了这两种感染人γ疱疹病毒利用ghgl结合受体epha2的分子机制，为中和抗体及抗病毒抑制剂的研发提供了理论指导，并发现其它γ疱疹病毒也可能利用epha2作为受体，提示其它γ疱疹病毒具有跨种传播的风险，为科学防控提供了理论依据。

　　高福、微生物所研究员严景华，中科院北京生命科学研究院宋豪为论文的共同通讯作者，中国农业大学和微生物所联合培养生苏朝、微生物所生仵丽丽为论文的第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、国家科技重大专项及中科院“青年创新促进会”人才专项等的资助。