分子细胞卓越中心揭示小g蛋白rheb疾病相关突变体调控mtorc1活性的分子机制 -凯发k8国际首页登录

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员丁建平团队在journal of molecular cell biology上发表题为molecular basis for the functions of dominantly active y35n and inactive d60k rheb mutants in mtorc1 signaling的论文，该研究揭示了小g蛋白rheb疾病相关突变体y35n和d60k调控mtorc1活性的分子机制。　　mtorc1信号通路通过感受和整合外界信息，如生长因子、能量状态和营养水平等，调控多种生命过程。在氨基酸信号的刺激下，一系列蛋白质及复合物共同发挥功能，通过rag gtpase将mtorc1招募到溶酶体膜上，使其被定位于溶酶体膜上的rheb结合并激活。与其他小g蛋白类似，rheb主要依靠结合gtp和gdp状态的循环过程中switch区域的构象变化，发挥分子开关功能，并通过switch区域与mtor激酶相互作用进而别构调控mtorc1的活性。rheb在switch区域的突变直接影响了其对mtorc1信号通路的激活，如近期在多种肿瘤组织中被鉴定出的rheb^y35n突变体，能够在细胞饥饿状态下表现出对mtorc1较高的激活作用；而失活型突变体rheb^d60k无论在营养充足或饥饿条件下均不能激活mtorc1，但这些突变导致rheb功能发生变化的分子机制均不清晰。

　　丁建平团队长期从事mtorc1信号通路调控的分子机制研究，先后解析了该信号通路中一些重要调控蛋白包括rheb、s6k1、castor1和ragulator复合物的晶体结构，揭示了它们在mtorc1信号通路中发挥功能的分子基础。前期工作中，他们解析了rheb-gtp和rheb-gdp的晶体结构。在此基础上，团队进一步解析了rheb^y35n-gppnhp、rheb^y35n-gdp和rheb^d60k-gdp的晶体结构。结构分析和体外功能实验结果表明，在rheb^y35n-gppnhp和rheb^y35n-gdp结构中，switch i区域均“模拟”了rheb^wt-gtp中的构象，导致rheb^y35n无论结合gtp还是gdp均能与mtor结合并激活mtorc1；而d60k的突变导致rheb^d60k只能处于结合gdp的失活状态，并且rheb^d60k-gdp结构中switch i区域的构象与rheb^wt-gdp中的类似，因此无法激活mtorc1。

　　该工作揭示了与疾病相关的rheb突变体调控mtorc1活性的分子机制，有助于阐明mtorc1信号通路功能失调与相关疾病发生发展的关系，为针对这些突变体的药物设计提供了结构基础和理论依据。

　　该研究得到国家自然科学基金的支持。

rheb^y35n和rheb^d60k突变体调控mtorc1活性的分子机制

研究团队单位：分子细胞科学卓越创新中心