生物物理所揭示肌醇多磷酸激酶ipmk抑制转录因子tfeb的液-凯发k8国际首页登录

　　2020年12月7日，developmental cell发表了中国科学院生物物理研究所研究员张宏课题组题为inositol polyphosphate multikinase inhibits liquid-liquid phase separation of tfeb to negatively regulate autophagy activity的研究论文，该文揭示了肌醇多磷酸激酶ipmk通过调节转录因子tfeb的液-液相分离，进而调控自噬活性和溶酶体产生的机制。

　　细胞自噬（autophagy）是指细胞通过形成双层膜的自噬体包裹部分细胞质，如受损伤的细胞器或错误折叠的蛋白质等，并运输至溶酶体进行降解的过程。自噬对细胞应对各种应激条件以及维持稳态平衡至关重要，但目前对自噬在多细胞生物发育过程中的调控机制知之甚少。科研人员建立了秀丽隐杆线虫（c. elegans）为研究多细胞生物自噬活性调控的遗传模型，并通过筛选发现ipmk-1突变显著提高机体的自噬活性。ipmk-1编码肌醇多磷酸激酶ipmk的同源物。在哺乳动物细胞中敲除ipmk也显著提高自噬活性，并促进溶酶体的产生和功能。ipmk调控自噬-溶酶体通路的活性依赖于ipmk的细胞核定位，但并不依赖其酶活性。

　　进一步研究发现，ipmk对自噬活性的调控依赖于转录因子tfeb的活性。敲减tfeb能够抑制ipmk敲除细胞中异常增强的自噬活性和增多的溶酶体。tfeb是调控自噬-溶酶体通路相关基因的关键转录因子，目前已发现多种信号通路通过影响tfeb的磷酸化水平，来控制其入核转运进而调控自噬。然而，ipmk敲除不影响tfeb的磷酸化和入核水平。研究发现，tfeb蛋白在细胞核内可通过液-液相分离形成具有液态特征的凝聚体结构参与转录调控。ipmk通过与tfeb直接相互作用抑制tfeb的液-液相分离，ipmk敲减导致核中的tfeb凝聚体结构增多，tfeb凝聚体与转录中介体mediator及下游基因lamp1 mrna的共定位增多。研究表明，ipmk通过调控tfeb的液-液相分离进而调控自噬-溶酶体活性。

　　该研究揭示了tfeb通过液-液相分离形成的凝聚体在介导基因转录中的重要功能，阐释了ipmk作为细胞核内分子伴侣直接调控tfeb的相分离，从而控制其转录活性这一新的机理。同期，developmental cell发表了奥地利维也纳大学教授sascha martens题为out of phase: how ipmk inhibits tfeb的评论文章，提出该研究揭示了新的自噬调控机制，并开启了多个重要研究方向。

图1.ipmk通过抑制转录因子tfeb的液-液相分离而调控自噬活性