近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈捷凯课题组发现了rna m6a修饰调控异染色质形成的新机制，阐明了rna m6a阅读器ythdc1在这一机制中的关键作用：抑制基因组中广泛分布的ervk、iap、line1等转座元件限制胚胎干细胞向全能性干细胞转化，相关研究成果以the rna m6a reader ythdc1 silences retrotransposons and guards es cell identity为题，于北京时间3月4日发表在上。
rna上的n6-腺苷酸甲基化（m6a）是mrna上最丰富的rna修饰，yth结构域是已知的能够特异性识别m6a的结构域，因此，rna m6a可通过被含yth结构域的阅读器蛋白（reader）识别，进而参与各种生物学功能。通过基因敲除实验，研究人员发现，m6a催化酶mettl3敲除的小鼠在e8.5前就胚胎致死，而大部分m6a阅读器基因的敲除并不会导致胚胎致死，包括3个分布在细胞质中主要参与mrna调控的yth基因（ythdf1-3），只有分布在细胞核中的ythdc1敲除后会出现早期的胚胎致死，提示m6a可能具有与ythdc1有关的其他尚不清楚的重要生物学功能。
由于文献中至今尚未报道能够建立ythdc1敲除的胚胎干细胞系，陈捷凯课题组运用条件敲除策略，针对编码yth结构域重要部分的ythdc1外显子7-9进行条件性敲除，发现敲除后细胞增殖能力迅速下降，基因表达谱出现2c-like（2c指受精卵卵裂后的二细胞期，小鼠在这一阶段启动合子基因组激活）的特征基因激活和逆转录转座元件激活。胚胎干细胞属于多能性干细胞，在小鼠胚胎发育中与囊胚内细胞团（icm）的发育阶段相近，而2c-like细胞具备全能性，多能性干细胞在培养中会随机出现少量的2c-like细胞，这一多能性-全能性的转变过程是近年来干细胞领域的研究热点，科研人员希望通过了解其机制，发现维持全能性的可能方法。此前，科研人员已发现了rna m6a调控胚胎干细胞退出多能性，该研究工作进一步发现了rna m6a在全能性-多能性转变中的调控作用。
课题组在此前的工作中发现h3k9me3催化酶setdb1在体细胞重编程、转座元件抑制、全能性-多能性转化中的重要作用（ genetics 2013，cell reports 2020），因为表型一致，研究人员进一步研究了rna m6a是否参与setdb1-h3k9me3的调控。
遗传物质以染色质的形式存在，其中，活跃转录的部分为常染色质，致密的异染色质代表被沉默的遗传信息。组蛋白h3k9me3是异染色质的重要修饰，也是细胞命运决定的重要机制。在小鼠胚胎干细胞（mes细胞）中，除了组成型异染色质（着丝粒、端粒等），h3k9me3主要标记遍布基因组的逆转录转座子（retrotransposons）上并沉默这些区域。逆转录转座子上的h3k9me3由setdb1负责催化，敲除setdb1会导致这些元件重激活并使胚胎干细胞转化为具有全能性特征的、类似2细胞期的细胞（2c-like细胞）。但setdb1是如何特异性地被募集到逆转录转座子区域的？目前已有一些机制研究表明，哺乳动物进化过程中会通过含krab结构域的锌指蛋白的进化来特异性沉默一部分转座元件（krab结构域会通过kap1招募setdb1），但该机制并不覆盖所有各种类型的转座元件，提示还存在未发现的机制。
该研究发现，ythdc1能够直接结合转座子元件（te）转录出来的rna上的m6a修饰，并招募setdb1到相应的染色质位置，催化转座元件上的h3k9me3形成异染色质并使这些转座元件沉默。敲除ythdc1会导致setdb1依赖性的h3k9me3信号大幅下降，证明了ythdc1是setdb1介导逆转录转座子沉默的重要机制环节，也揭示了rna m6a调控染色质的功能。
rna m6a结合蛋白ythdc1调控异染色质形成
研究团队单位：广州生物医药与健康研究院
