人类膳食主要包括蛋白质、脂肪和碳水化合物三种宏量营养素。学界对膳食中何种宏量营养素是致肥的关键因素一直存在争议。早期，有学者认为膳食中的脂肪或碳水化合物含量是导致肥胖的关键因素；近年来的研究焦点转向了蛋白质，认为机体摄食的目的不是为了获取足够的能量，而是为了保证足够的蛋白质摄入量，因此，如果膳食蛋白含量过低，机体为了满足一定的蛋白摄入量不得不摄入更多的食物，导致总能量摄入过量，进而引发超重和肥胖（“蛋白质杠杆假说”）。
中国科学院遗传与发育生物学研究所john speakman团队在前期研究中揭示了食物中的脂肪是导致小鼠肥胖的元凶，并发现低蛋白含量（5%）食物并未导致摄食量和体重的增加（cell metabolism, 2018）。研究团队进一步探究了更低蛋白含量（1%，2.5%）食物对小鼠能量代谢的影响，结果显示，低蛋白食物即使脂肪含量较高，其处理的小鼠体重和体脂均显著低于对照正常蛋白处理组，且葡萄糖耐受水平和学习记忆能力也显著高于对照组。尽管转录组数据分析表明，1%低蛋白处理导致小鼠下丘脑中的饥饿通路被激活，但其摄食量并未增加，其后复喂正常蛋白含量食物时也没有出现像卡路里限制（cr）处理小鼠复喂正常食物时出现的过度饮食表型。转录组数据差异表达分析结果提示，mtor信号通路可能与该现象有关。为了进一步验证该假设，研究人员通过脑室注射靶向激活下丘脑中mtor信号通路，证实了低蛋白引起较低体脂的表型部分依赖于mtor信号通路，而与fgf21、eif2a和trpml1信号通路无关。通过脑室注射靶向抑制cr处理-复喂正常食物小鼠下丘脑的mtor信号也可模拟1%低蛋白食物处理的作用。该研究提出一种可能性，即可通过药物手段抑制mtor信号从而减弱限食减肥引发的饥饿感和食欲过盛现象。鉴于小鼠和人类在生理和代谢方面存在共通之处，该研究为人类通过节食手段减肥提供了新的可能，具有重要的转化生物学意义。
相关研究成果以very low protein diets lead to reduced food intake and weight loss, linked to inhibition of hypothalamic mtor signaling, in mice为题，在线发表在cell metabolism上。遗传发育所后乌英嘎为论文第一作者，john speakman为论文通讯作者。研究工作得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委培育项目、中科院王宽诚率先人才计划“卢嘉锡国际团队”项目的支持。
极低蛋白导致的摄食和体重的下降部分依赖于mtor信号通路
研究团队单位：遗传与发育生物学研究所
