8月24日， communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员欧阳波研究组的研究成果pd-l1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain。研究发现，酸性磷脂对pd-l1胞质域（pd-l1-cd）的上膜起着重要调控作用，二甲双胍可以竞争性地使pd-l1-cd从膜上解离下来，并进一步影响pd-l1的稳定性。该研究拓展了对于二甲双胍抗肿瘤分子机制的理解。
细胞程序化死亡配体1（pd-l1）是在肿瘤细胞表面上高表达的配体分子，与t细胞表面细胞程序化死亡受体-1（pd-1）特异性结合后，使t细胞功能受到抑制，影响t细胞的活化、增殖，从而使t细胞失去原有的抗肿瘤杀伤作用。
近年来，以pd-1/pd-l1通路为靶点的免疫检查点抑制剂研究取得进展。然而，近期研究发现，pd-l1除了在肿瘤细胞的细胞膜上高表达，还大量存在于肿瘤细胞的循环内体、高尔基体和微囊泡上。肿瘤细胞会释放富含pd-l1的外泌体，对细胞膜表面失活的pd-l1进行补充和更新，导致pd-l1的抗体药物无法有效地抑制不断更新的pd-l1从而失效。最新的研究发现，pd-l1-cd存在各种翻译后修饰，并在调控pd-l1稳定性和表达水平方面起着关键作用。以pd-l1-cd为靶点，可以从体内将pd-l1降解，彻底清除肿瘤细胞表面和内部的pd-l1，是更有效的阻断策略。因此，了解pd-l1的降解调控机制，将提供更多的特异性针对pd-l1的免疫疗法。
本研究中，科研人员使用核磁共振和生化技术，发现pd-l1-cd在酸性磷脂存在的情况下，n端会与膜贴合。其中，近膜区的三个精氨酸（r260、r262和r265）通过静电作用与细胞膜上的酸性磷脂结合，这对pd-l1-cd与膜的相互作用较为关键。当pd-l1-cd包埋于细胞膜中时，会阻断翻译后修饰和下游降解通路，使细胞表面的pd-l1更稳定，增加pd-l1的表达。突变r260、r262和r265三个精氨酸，会影响pd-l1-cd和细胞膜的相互作用，从而增强pd-l1的泛素化，加速其降解。核磁滴定和细胞实验进一步发现，ii型糖尿病药物二甲双胍可以竞争性破坏pd-l1-cd和酸性磷脂的静电作用，从而达到降低pd-l1表达的效果。研究显示，酸性磷脂是细胞膜的组成成分，参与调控pd-l1稳定性和降解。该研究提出了新的二甲双胍调控细胞中pd-l1水平的机制，并为以pd-l1为靶点的相关免疫疗法提供了新思路。
研究工作得到中科院和国家自然科学基金委员会的支持。
酸性磷脂调控pd-l1-cd与膜相互作用并影响pd-l1降解的示意图
研究团队单位：分子细胞科学卓越创新中心
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