（schizophrenia）是重性精神疾病，临床特征包括错觉、幻觉、妄想、缺乏动力、认知障碍等。基于双生子的遗传学研究显示遗传力约79~81%，表明遗传因素在中具有重要作用。目前，已开展系列大规模的全基因组关联研究（genome-wide association studies，gwass），报道了上百个与显著相关的单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphisms，snps）。gwass发现的多数风险遗传变异位于非编码区，提示这些风险遗传变异或是通过调控基因表达而非改变蛋白质结构或功能来影响易感。因此，发现和鉴别已报道的风险基因座（loci）中具有调控作用的功能（或致病）遗传变异及阐明其分子调控机制，将为的遗传分子机制解析提供重要数据。
大规模的gwass表明，2q33.1风险基因座中遗传变异与显著相关。由于连锁不平衡（linkage disequilibrium，ld）和基因表达调控的复杂性，风险基因座中p值最小的遗传变异大都不是致病遗传变异。确定风险基因座中的功能遗传变异是后gwas时代的挑战之一。中国科学院昆明动物研究所研究员罗雄剑课题组前期利用功能基因组学（functional genomics）方法，在已报道的108个风险基因座中鉴别到132个功能snps（ communications，2019），其中2个功能snps（rs796364、rs281759）位于2q33.1区域，且rs796364影响转录因子ctcf和rad21结合，rs281759影响转录因子foxp2结合。
为了进一步阐明这2个功能遗传变异在中的潜在作用和机制，罗雄剑课题组开展了系列研究。遗传学研究证实这2个功能遗传变异在东亚人群中与显著相关，encode的chip-seq、dnase-seq及组蛋白修饰数据表明，这2个功能遗传变异位于具有转录活性调控区域（即调控元件）内，并与ctcf、rad21和foxp2转录因子结合。进一步的双荧光素酶报告基因实验、凝胶迁移阻滞实验（electrophoretic mobility shift assay，emsa）、人类大脑表达数量性状基因座（expression quantitative trait locus，eqtl）分析、crispr-cas9介导的基因组编辑、转录因子敲降实验以及脑部hi-c数据表明，rs796364和rs281759可能通过干扰ctcf、rad21和foxp2结合来调控远端基因tyw5表达。与正常人相比，tyw5在患者脑中表达显著上调，提示tyw5在中具有关键作用。神经干细胞实验进一步揭示tyw5过表达影响细胞增殖和分化，表明tyw5在神经发育中起到重要作用。同时，神经元树突棘形态分析发现，tyw5过表达影响树突棘密度和比例，表明tyw5在神经元树突棘形成中可能发挥重要作用。tyw5过表达与正常神经干细胞的转录组分析提示，其差异表达基因主要富集在dna复制等生物学通路中，且kegg分析提示tyw5调控与相关信号通路，包括细胞外基质（ecm）受体互作通路、黏附斑（focal adhesion）和pi3k-akt通路。该研究表明功能遗传变异rs796364和rs281759可能通过影响转录因子（ctcf、rad21和foxp2）结合来调控远端基因tyw5表达，进而影响神经发育和树突棘形态发生，导致易感。
近日，相关研究成果以regulatory variants at 2q33.1 confer schizophrenia risk by modulating distal genetyw5expression为题，发表在brain上。研究工作得到云南省科技厅重点项目、中科院战略性先导科技专项培育项目、云南省科技厅创新团队项目、云南省科技厅杰出青年项目、国家自然科学基金面上项目、中科院“西部之光”人才培养计划的资助。
风险基因座2q33.1的分子机制解析模式图
研究团队单位：昆明动物研究所
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