研究发现治疗和预防心血管疾病新靶点 -凯发k8国际首页登录

　　研究发现治疗和预防心血管疾病新靶点。 心脑血管疾病是人类健康的头号威胁，其根本病因是动脉粥样硬化。血液中低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）水平过高显著加速动脉粥样硬化进展，降低血液中ldl-c含量是预防和治疗心脑血管疾病的重要手段。肝脏中低密度脂蛋白受体（ldlr）是清除血液中ldl-c的关键蛋白分子，是多个降脂药物的直接或间接靶点，如pcsk9抑制剂和他汀类药物均是通过升高肝脏ldlr水平来达到降低血液胆固醇的目的。

　　 近日，武汉大学生命科学学院罗婕副教授和宋保亮教授在《循环》（circulation）（if=30）杂志发表研究论文，发现凝血因子prekallikrein（pk，klkb1基因编码）结合ldlr，促进ldlr溶酶体途径降解，抑制pk可以显著提高动物肝脏中ldlr蛋白水平，降低血液中ldl-c水平，减缓动脉粥样硬化进展。该成果为治疗和预防心脑血管疾病提供了新的靶点。

　　 科研人员利用ldlr作为诱饵蛋白从去脂血清中捕获与ldlr相互作用的蛋白质，质谱鉴定出pk蛋白。免疫共沉淀实验证实pk同ldlr相互作用，同时pk过表达诱导ldlr通过溶酶体途径降解,抑制pk的表达显著升高细胞表面的ldlr蛋白水平。pk主要在肝脏表达然后分泌到血液循环系统。研究人员收集了一批志愿者的血液样品，发现pk蛋白同ldl-c呈现显著的正相关关系。这表明pk蛋白通过影响ldlr稳定性来调节血液胆固醇水平，很可能成为一个新的降血液胆固醇的靶点。

pk蛋白促进ldlr溶酶体途径降解。罗婕供图

　　 仓鼠血脂代谢与人类更相近。研究人员采用仓鼠作为血脂研究模型，发现pk缺失的仓鼠肝脏中ldlr蛋白水平显著升高，血液胆固醇水平极大程度降低。研究人员在pk缺失的ldlr杂合敲除的小鼠中，也同样检测到肝脏ldlr水平升高，血液胆固醇水平下降。这证明了pk确实可以在多种动物水平通过ldlr蛋白水平来调节血液胆固醇含量。

　　 研究人员发现pk缺失的仓鼠接受pcsk9抗体治疗可以进一步升高肝脏ldlr蛋白水平，并降低血液胆固醇含量，表明抑制pcsk9和pk在降低血液胆固醇方面具有叠加效应。

　　 总得来说，研究人员发现凝血因子pk可以结合ldlr，促进ldlr溶酶体途径降解。抑制pk可以稳定肝脏的ldlr达到降低血液胆固醇的目的，减少动脉粥样硬化斑块的形成。该研究发现pk有可能成为一个新的心脑血管疾病治疗靶点。

　　 武汉大学高等研究院王金凯为论文第一作者，武汉大学罗婕副教授和宋保亮教授为论文共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金委、国家科技部和腾讯基金科学探索奖的资助。（来源：中国科学报张晴丹）

相关论文信息：https://doi.org/10.1161/circulationaha.121.056491

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作者：宋保亮等 来源：《循环》