非酒精性脂肪肝病(nafld)与2型糖尿病(t2dm)密切相关，它可以从简单脂肪变性发展为脂肪性肝炎，甚至恶化至肝硬化或肝细胞癌。可以肯定，高热量食物摄入过多、体内脂肪组织对脂肪的分解增加使得血液中游离脂肪酸、血糖浓度升高，是导致nafld病变的主要原因。但高血脂、高血糖诱导nafld的机制，至今没有完全弄清。5-羟色胺(5-ht)又名血清素，在中枢是一种单胺类神经递质，与调节情绪，焦虑，睡眠等有关;外周5-ht调节血压、胃肠运动、止血系统、炎症和免疫反应等。
5-ht的作用依赖于其受体，其中5-ht2受体(5-ht2r)，包括5-ht2ar、5-ht2br和5-ht2cr三个亚型，分布于心脏、肝脏等多种器官和脂肪组织。发现，t2dm病人血液的5-ht水平异常升高，但此前一些报道仅指出其与t2dm的相关性、并未弄清其与t2dm的发生是否存在因果关系。 中国药科大学傅继华课题组前期研究已经指出，肝细胞不仅存在5-ht2ar、5-ht2br表达，还存在5-ht合成酶系的表达;鼠类肝脏发生nafld、或体外培养的肝细胞用棕榈酸(pa)刺激时，5-ht2ar、5-ht2br表达及5-ht合成同时被上调，这种5-ht系统的激活与pa诱导肝细胞脂代谢异常、脂质沉积密切相关。 本研究中，课题组对pa诱导肝细胞5-ht系统上调后介导肝细胞的脂代谢异常、炎症发生的机制进行了阐明。实验应用了体外培养的hepg2细胞、原代小鼠肝细胞，及t2dm动物模型。
结果表明，pa刺激肝细胞5-ht系统激活后，能够分别调控细胞的脂质合成及炎症相关的信号通路：一方面，激活的5-ht2r(主要是5-ht2ar)介导蛋白激酶cε(pkcε)的活化，活化的pkcε介导其下游akt、mtor和erk1/2的磷酸化，最终上调脂质合成过程关键酶的表达，导致脂质合成增加、细胞内脂质沉积。5-ht2r介导pkcε是经活化g蛋白q(gq)、进一步活化磷酯酶c(plc)完成的，使第二信使二酰甘油(dag)及肌醇3磷酸(ip3)产生增加，dap与pkcε结合、促进其向细胞膜转移而激活;另一方面，细胞内增加的5-ht进入线粒体，使单胺氧化酶a(mao-a)对5-ht的降解作用增强，这个过程产生大量的h2o2，从而促进线粒体ros的产生,导致氧化应激，进一步促进核转录因子nf-κb的入核、促进细胞促炎症因子(tnf-α、il-1β、il-6等)的合成及释放。
本研究弄清了长期处于争论状态的一个疑问：饱和脂肪酸诱导pkcε激活的dag来源问题。指出，饱和脂肪酸诱导pkcε激活的dag来源于5-ht2r介导gq/plc通路激活后的效应，非来源于tg合成过程。tg合成是pkcε激活后的结果、不是pkcε激活的原因。另外，研究证明了pa诱导线粒体ros产生起因于mao-a对5-ht的降解，这是个决定性的启动因素。研究还证明了：高糖刺激肝细胞的功能异常也是5-ht系统激活后的效应;炎症信号分子p38、jnk、stat3在pa刺激时的磷酸化激活也是5-ht系统激活后的效应;在长期高脂饲料喂养后链脲佐菌素诱导的t2dm小鼠，用卡比多巴及沙格雷酯同时抑制外周5-ht合成及5-ht2r，能够强烈抑止动物的t2dm病变，对t2dm相关的肝脂肪变性、炎症及纤维化，血脂、血糖升高的治疗作用非常显著。
作者提出，肝细胞5-ht系统的激活在介导t2dm相关的肝功能障碍中起着至关重要的作用，是一个潜在的治疗靶点，需同时抑制外周5-ht合成和5-ht2r才能发挥良好的治疗效果。 研究论文发表在《细胞生理学与生物化学》上。(来源：科学网 闪雪纯)
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