lsc功能和特性的染色质三维调控景观获揭示。 角膜缘干细胞（limbal stem cell，lsc）位于角膜与结膜交界处的角膜缘区域，在角膜上皮稳态维持、角膜透明性和完整性中发挥关键作用。近日，中山大学中山眼科中心欧阳宏团队研究发现影响lsc功能和特性的染色质三维调控景观。相关研究发表于《自然-通讯》。李名森副研究员为该论文第一作者，欧阳宏教授和刘奕志教授为通讯作者。
该研究借助hi-c技术获得了lsc的高分辨率染色质三维互作图谱，揭示了lsc的染色体三维组装，包括a/b compartments、topologically associating domains（tad）、chromatin loops。并进一步结合表观基因组、转录组、转录因子/ctcf/smc1结合图谱，通过多组学数据联合分析，解析了染色质三维结构的表观遗传特征，鉴定了超级增强子（se）和超级沉默子的互作网络及关键转录因子的三维调控机制，阐明了影响lsc功能和特性的染色质三维调控景观。
去年，欧阳宏团队发表于《自然-通讯》的一项成果，首次绘制了人类lsc的组蛋白修饰和染色质可及性图谱，构建了基于超级增强子与转录因子相互作用的调控网络，发现runx1、pax6和smad3（rps）形成的core transcription regulatory circuitry决定了lsc的命运。然而，核心转录因子及表观遗传信息是如何偶联三维基因组调控lsc功能和特性仍然未知。
在本项研究工作中，研究人员首先通过hi-c数据在lsc中鉴定了a/b compartment、tad和chromatin loop，并进一步揭示激活（h3k27ac、h3k4me1、h3k4me3）和抑制（h3k27me3、h3k9me2）的组蛋白修饰在三维空间结构上分布规律。一部分h3k4me3阳性的激活启动子之间会相互作用形成p-p loop结构。有趣的是，形成loop的两个启动子对应基因的表达水平存在显著差异，其中一个promoter高表达，而另一个则低表达或不表达。由此推测，p-p loop中低表达或不表达的h3k4me3阳性启动子此时可能扮演了增强子的角色。
作者将富含h3k27me3和h3k9me2的区域定义为超级沉默子。正常lsc中的超级沉默子覆盖和互作的基因与眼发育、角膜上皮分化、免疫激活、血管生成、角质化等相关。特别地，在正常lsc中，结膜上皮基因、干眼症关键基因mmp9和鳞状细胞癌致癌基因等均被超级沉默子抑制。有趣的是，这些疾病基因的启动子是h3k4me3/h3k27me3阳性的bivalent状态，处于准备激活状态。此外，原癌基因sox2和皮肤上皮基因krt1在被超级沉默子抑制的同时还与远端的超级增强子相互作用，形成active-inactive pairwise contacts，为转录激活做好了准备。因此，该研究揭示了疾病基因被抑制和激活的染色质三维表观结构基础。
该研究进一步绘制了由se-se和se-p loop形成的互作网络，发现部分se会与多个启动子互作，部分启动子也会与多个se互作，一些se通过与启动互作的se相互作用间接调控基因表达，形成了se interaction hub。se介导的互作loop限制在ctcf/cohesin-ctcf/cohesion 建立的insulated neighborhoods当中。该团队进一步构建了p63/rps介导的se-p互作网络，揭示了关键转录因子的三维调控机制。（来源：中国科学报 朱汉斌）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-28966-6
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作者：欧阳宏等 来源：《自然—通讯》
