原核生物可通过“流产感染”抵御病毒入侵。
近日，cell host microbe在线发表了华中农业大学农业微生物国家重点实验室、生命科学技术学院教授韩文元课题组解析新型argonaute（ago）系统免疫功能的最新研究成果。该成果报道了一种古菌ago蛋白在识别病毒入侵后激活细胞膜上的毒性效应蛋白，通过引发细胞膜去极性化杀死被感染的细胞，从而抑制病毒增殖并为细胞群体提供免疫保护。这种免疫策略被称为流产感染（abortive infection），为多种免疫系统采用，该研究首次发现原核ago系统通过介导流产感染抵御病毒入侵。
微生物与病毒间的斗争与共同进化已经持续几十亿年。这种斗争迫使微生物进化出了多种免疫系统来抵御病毒的入侵。例如，大家较为熟知的crispr-cas系统通过识别并降解入侵病毒的dna提供免疫保护，而ago也被认为是通过识别、切割靶标核酸发挥功能。ago在真核生物中也广泛存在。真核ago结合一小段rna作为向导，在其引导下特异性识别并切割靶rna，参与抵御病毒和转座子的入侵、基因表达调控等功能。原核ago则往往通过dna介导的dna切割发挥免疫功能。生物信息学分析预测了一类短型、缺失核酸酶活性的原核ago蛋白。这类ago约占全部原核ago的一半，但长期以来缺乏功能解析。
研究人员在冰岛硫化叶菌（sulfolobus islandicus）中发现了编码短ago蛋白的保守基因簇，该基因簇另外还编码一个可能的转录调控因子（agar）与两个未知功能的蛋白（aga1与aga2），预示它们可能组成免疫系统（siago system）协同发挥作用。
研究人员在不含该基因簇的菌株中表达了ago、aga1与aga2，然后分析表达菌株对病毒入侵的响应。结果显示，siago系统能够同时抑制病毒增殖与菌株生长，被感染的细胞快速出现了细胞膜去极性化的现象，这说明siago系统通过介导流产感染抵御病毒入侵。
通过一系列遗传学、生物化学和结构生物学分析，韩文元课题组详细解析了ago、aga1与aga2的功能。ago和aga1组成稳定的二元复合体，且具有核酸片段介导的特异性识别互补核酸的能力。aga2是一个跨膜蛋白，作为毒性因子发挥功能，在过量表达时能够导致细胞膜去极性化。aga2特异性结合磷脂酸和磷脂酰肌醇磷酸，这种特性与动物细胞中介导程序性细胞死亡的多种因子相似，反映了古菌与动物细胞自杀机制的保守性。另外，ago-aga1复合体直接与aga2相互作用，且在病毒入侵后更多地被招募到细胞膜上。
依据上述结果，研究人员提出了siago系统的工作模型：ago-aga1复合体通过核酸识别感知病毒入侵，通过直接互作激活aga2介导细胞膜去极性化，从而杀死被感染的细胞。
该研究揭示了一种新型免疫模式：丧失了核酸酶活性的ago蛋白仍然保持核酸特异性识别的能力，因而可以感知病毒的入侵，然后激活相关的效应蛋白，通过流产感染提供免疫保护。越来越多的证据表明，这种免疫模式广泛存在于ago与crispr-cas两类特异性核酸识别系统中。
该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、洪山实验室基金等项目的支持。(来源：中国科学报李晨）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.015
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作者：韩文元等 来源：《细胞宿主与微生物》
