五羟色胺受体广泛表达于中枢和外周神经系统，调节人体神经行为。该家族受体与神经系统病理学密切相关，是治疗神经系统疾病重要的一类药物靶点。5-ht受体家族由7种不同的亚型（5-ht1-7），共14种亚型组成，其中13种是g蛋白偶联受体（gpcrs），通过偶联下游gs、gi/o和gq三条主要的信号通路发挥生理功能（如图a）。作为5-ht受体家族中的重要成员，5-ht5a参与记忆、学习和食物摄入的调节，其特异性配体在治疗精神病、抑郁症、和神经性疼痛方面显示出巨大潜力，5-ht5a选择性药物的开发将为这些神经系统疾病的治疗提供新契机。 5月24日，中国科学院上海药物研究所研究员蒋轶和徐华强研究团队在cell discovery上发表了题为structural insights into the ligand binding and gi coupling of serotonin receptor 5-ht5a的研究成果。该成果首次报道了5-ht5a与合成小分子激动剂5-carboxamidotryptamine（5-ct），以及gi复合体的结构，分辨率为3.1埃（图b）。该结构是最后被解析的gi/o偶联5-ht受体家族成员的高分辨率结构，也是研究团队在继5-ht1b（ 2013，cell discov. 2018）、5-ht1a、5-ht1d、5-ht1e（ 2021）和5-ht1f（cell res. 2021）结构与功能研究系列工作后的又一重要成果。该研究首次揭示了5-ct的识别机制，并发现了受体6.55位的残基为5-ct选择性识别gi/o偶联5-ht受体的决定性因素（如图c-e）。上述发现为理解gi/o偶联5-ht受体的配体选择性和g蛋白偶联提供了全面的见解，并为设计5-ht5a选择性药物提供了理论基础。 研究中的冷冻电镜数据由中科院上海药物所冷冻电镜平台收集。研究工作得到国家自然科学基金委员会、国家科技重大专项，以及上海市市级科技重大专项等的资助。
5-ht5a受体配体识别选择性和激活的分子机制。a.5-ht受体家族配体结合和下游信号转导模式图；b.5-ct-5-ht5a-gi-scfv16复合物的电镜密度图；c.5-ct与5-ht5a受体e3056.55极性相互作用图；d.5-ht5a 6.55位残基突变对5-ct活性的影响；e.5-ct对野生和突变型gi/o偶联5-ht受体的活性汇总（pec50）
研究团队单位：上海药物研究所
研究团队单位：上海药物研究所
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