上海药物所等提出usp7降解剂作为p53突变型癌症的潜在治疗策略 -凯发k8国际首页登录

p53是一种肿瘤抑制蛋白，属于最早发现的肿瘤抑制基因之一，但在超过一半的人类癌症中均出现p53的突变。突变型p53丧失了自身的抑癌功能，并影响野生型p53蛋白、抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成。因此，开发新的策略来治疗p53突变型癌症是临床需求，且颇具挑战。　　泛素特异性蛋白酶7（usp7）是p53通路的关键调控因子，可将mdm2去泛素化，使mdm2在细胞内的水平增加，进而下调p53。usp7在多种癌症如前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌和肺癌等中过表达。　　近日，中国科学院上海药物研究所研究员周兵、李佳及周宇波，设计合成了首个能高效选择性降解usp7的小分子探针u7d-1，并探究了其在p53野生型细胞和p53突变型细胞中的抗肿瘤活性与作用机制。6月12日，相关研究成果以discovery of a potent and selective degrader for usp7为题，在线发表在《德国应用化学》上。　　u7d-1在rs4;11细胞中能高选择性地降解usp7，同时对p53野生型癌细胞的生长表现出比usp7抑制剂相当或者更强的抑制活性。更重要的是，u7d-1在p53突变型癌细胞系中显示出较强的生长抑制活性，而usp7抑制剂几乎没有活性。作用机制研究表明u7d-1的抗肿瘤活性主要源于对usp7的降解。　　为进一步探索作用机理，科研团队进行转录组分析，结果显示u7d-1能显著上调凋亡通路相关基因的表达，而下调e2f通路相关基因的表达，推测usp7降解可能通过调节凋亡和e2f通路而对p53突变型癌细胞发挥抗肿瘤活性。研究表明靶向usp7降解可能为p53突变型癌症提供新的治疗策略。　　 　　研究工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会等的支持。中国科学院大学杭州高等研究院的科研人员参与研究。