尹玉新课题组发现单链dna结合蛋白rpa1蛋白全新的生理功能。 非酒精性脂肪性肝病（nafld）是最常见的慢性肝脏疾病之一，以过量脂质在肝细胞内蓄积为主要病理特征。nafld病理生理机制仍未完全阐明，临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究nafld的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。
2022年7月12日，北京大学基础医学院尹玉新团队在cell reports杂志上在线发表了题为rpa1 controls chromatin architecture and maintains lipid metabolic homeostasis的研究论文。该论文通过构建小鼠模型，应用pull-down、rna-seq、atac-seq以及cuttag等多组学手段发现了单链dna结合蛋白rpa1在脂肪肝发生发展中起着重要作用。
尹玉新课题组于2015年首次建立了rpa1敲除小鼠模型(cell res. 2015.)，观察显示杂合丢失rpa1的小鼠(rpa1 /-)更易诱发结直肠癌。该论文进一步发现rpa1 /-小鼠对脂肪肝更易感，在年龄增长或者高脂饮食（high fat diet）的诱导下会出现脂肪肝表型。为了深入研究rpa1在脂肪肝发生发展中的作用，课题组新构建了肝脏组织特异性rpa1 (liver-rpa1-ko) 敲除的小鼠模型，发现liver-rpa1-ko小鼠在四周年龄患脂肪肝并逐渐进展为肝癌，在56周年龄的时候66.7% liver-rpa1-ko小鼠进展为肝癌。通过pull-down，rna-seq，atac-seq，cuttag等多组学手段，以及seahorse等实验，发现了rpa1可以通过与转录因子hnf4a，染色质重塑因子fact复合体等相互作用，调控脂代谢相关基因染色质可及性，从而调控脂代谢相关基因的转录。敲除rpa1导致肝脏染色质处于更加致密的状态，抑制脂代谢相关基因的转录，导致肝细胞脂肪酸β-氧化速率的降低，脂肪的积累，小鼠脂肪肝的发生。另外，通过组织芯片免疫组化染色发现rpa1蛋白在临床脂肪肝病人肝脏样本中表达水平降低，说明了rpa1在临床脂肪肝发生中起着重要作用。
综上所述，该研究证实了rpa1可以通过调控染色质构象调控基因转录，发现了rpa1蛋白在非酒精性脂肪性肝病中的重要作用，从表观遗传的角度进一步揭示了非酒精性脂肪性肝病的发病机制，为相关疾病预防以及创新药物研发提供了新的思路。
北京大学医学部后尹奇，基础医学院李扬为该文章的共同第一作者，北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该工作得到了北京大学基础医学院郭丽梅副教授的大力支持。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金青年项目，北大-清华生命科学联合中心项目的支持。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111071
作者：尹玉新等 来源：《细胞报告》
