近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松团队发现，一个结合接头蛋白skp1的小分子z0933m可以抑制scf e3泛素酶活性，并诱导p53基因依赖的细胞死亡。相关研究成果以a small-molecule skp1 inhibitor elicits cell death by p53-dependent mechanism为题，在线发表在i上。
研究团队单位：广州生物医药与健康研究院
scf泛素连接酶复合物在肿瘤发生中扮演重要角色。skp1作为scf的核心组成部分，其过表达被认为与肿瘤发生的过程中的基因组不稳定性等相关。刘劲松团队在之前研究中鉴定到scf复合物中的接头蛋白skp1是潜在的肺癌的治疗靶标，并发现首个可靶向skp1的抗癌中药小分子化合物6-氧-当归酰多梗白菜菊素（6-o-angeloylplenolin，6-oap），而6-oap细胞活性较弱。
为进一步获得更有效的结合skp1的小分子化合物，探究skp1在肿瘤发生中的作用，该团队针对skp1的结构进行大量筛选，结合分子动力学研究，发现小分子z0933m可结合到skp1的一个疏水口袋。体外实验发现z0933m结合skp1的亲和性达到54 nm，并可抑制其和f-box蛋白相互作用；体内实验显示z0933m破坏scfe3连接酶的组装，导致依赖泛素化的蛋白降解和信号传导功能缺陷、细胞周期进程受损以及诱导氧化应激机制产生，进而诱导p53依赖的细胞凋亡。
该成果表明z0933m可作为探索skp1生理功能和肿瘤发生中的作用机制的工具化合物，并为靶向skp1的药物研发提供思路。
研究工作得到国家重点研发计划、呼吸疾病国家重点实验室、广东省生物医药计算重点实验室、广东省自然科学基金与中国后科学基金等的支持。
z0993m通过结合skp1抑制scf泛素连接酶复合物组装并导致p53依赖的细胞凋亡示意图
研究团队单位：广州生物医药与健康研究院
来源：
