二价镍催化联烯基膦手性化合物的手性汇聚合成。 近日，中国科学技术大学张清伟团队通过使用原位合成二级膦氢化合物的方法，在二价镍的催化作用下实现了一系列膦手性联烯基膦化合物的高对映选择性合成，还实现了同时具有膦中心手性和轴手性的联烯基膦化合物的合成。
2022年7月28日，该研究以enantioselective synthesis of p-stereogenic allenylphosphines through ni-catalysed propargylic substitution为题，在线发表在 synthesis期刊上。该工作还获邀撰写research briefing enantioconvergent synthesis of p-stereogenic allenylphosphines。
论文第一作者为中国科学技术大学王伟韩，共同第一作者为中国科学技术大学2018级本科生吴越。
膦中心手性化合物在药物合成、不对称催化等领域都有着非常重要的应用。但由于合成上的挑战其进一步的研究受到了很大的限制。联烯基磷化合物由于具有多个反应位点和反应模式而有助于产物的多样化转化。然而手性联烯基膦化合物的合成因缺少通用的合成策略而存在较高的挑战，传统的方法主要使用预先制备的膦中心手性二级膦氧化合物通过炔丙基化来实现膦手性联烯基膦化合物的合成，而这种方法通常需要较为严苛的反应条件，预制备的手性原料和较长的反应路线。如何实现催化的方法来高效地合成不对称合成膦手性化合物是一个重要的研究课题。
近日，中国科学技术大学张清伟团队在之前工作的基础上（j. am. chem. soc. 2019, 141, 16584.；j. am. chem. soc. 2021, 143, 11309.；org. lett. 2021, 23, 8683−8687.；org. lett. 2022, 24, 1258−1262.；chem. sci. 2022, 13, 4095–4102 ），通过使用原位合成二级膦氢化合物的方法，在二价镍的催化作用下实现了高对映选择性地合成一系列膦手性联烯化合物，还实现了同时具有膦中心手性中心和轴手性的联烯基化合物的合成。发现了一个罕见的手性汇聚现象：手性原料不经外消旋化或者对称化，经不同的反应路径得到手性汇聚的产物。通过催化剂结构鉴定、控制实验和dft计算证实了上述机理。
该反应适应于各种取代的二级膦氧化合物以及炔丙基化合物，具有很高的官能团容忍度，这极大地丰富了膦中心手性联烯基化合物的结构多样性。其中二级炔丙基化合物也可以顺利发生反应，获得同时具有膦中心手性和轴手性的联烯基膦化合物。而且结果表明在二价镍催化下，外消旋的炔丙基化合物可以实现手性汇聚反应，以较高的对映选择性和非对映选择性得到相应产物。
为了进一步验证该反应在不对称催化方面的适用性，本文作者通过原位加入过渡金属前体化合物（钌、铑、铱）的方式可以高对映选择性的获得五元环金属络合物，该金属络合物同时具有膦手性和金属手性中心，并且膦手性可以很好的保持。通过与铂配位可以获得直接配位的铂金属络合物。通过在体系中原位加入二苯基膦和二价镍可以实现原位膦氢化反应，并且得到的产物可以直接和二价镍络合得到一个手性镍络合物。联烯基磷化合物同样可以通过迈克尔加成反应来获得各种各样的膦手性化合物。
为了研究反应的机理，本文作者设计了一系列的实验，首先通过单晶衍射的方式获得了一个二价镍络合物（ni-ph）结构，这样一个镍络合物在碱的作用下具有类似的催化活性，表明该络合物可能是真实的催化剂或者其前体。通过与零价镍催化的反应对照可知该反应不同于传统的零价镍与炔丙基化合物经联烯基镍进行后续反应的机理。手性的二级炔丙酯可以获得和消旋的炔丙酯同样的结果并且回收的原料ee值基本不变表明该反应中炔丙酯的对映异构体之间不会相互转化，且均可以获得相同的产物。
为了进一步验证反应机理，本文作者通过dft计算对该反应的机理进行探究，结果表明外消旋的炔丙基原料的一对对映异构体在反应中分别通过不同的反应路径进行。在迁移插入之后，s构型的炔丙基碳酸酯通过顺式消除的反式（β-氧消除）获得联烯化合物，而r构型则通过反式消除的方式获得相应产物。通过计算也可以排除通过双键异构化进行手性汇聚的反应路径。
综合以上结果，本文通过二价镍催化的炔丙基取代反应获得了结构多样的联烯基膦化合物，发现了一个罕见的外消旋体原料不经消旋化或对称化即可发生的手性汇聚现象。这一新的发现将会提供一个新的思路来实现过渡金属催化的手性汇聚的反应。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-022-00123-3
作者：张清伟等 来源：《自然-合成》
