北京时间8月12日凌晨，《科学》（）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组与国内外多家实验室合作完成的以llps of fxr1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mrnas为题的研究论文。该研究报道了rna结合蛋白fxr1可通过液-液相分离激活小鼠后期精子细胞中mrna的翻译，保障精子形成过程的正常进行。《科学》随刊配发的法国人类遗传研究所教授martine simonelig撰写的展望评论（activating translation with phase separation）提出，尽管rnp颗粒在发育过程中的动态变化已被描述，但解析这类颗粒的形成如何在体内发挥生物学功能仍面临挑战，该成果推动了对于这一问题的研究进展。
在精子细胞形变过程中，随着细胞核被逐步压缩，基因组的转录活动将逐渐降低直至完全停止。后期精子细胞发育所需基因需提前转录为信使核糖核酸（mrna），然后以翻译抑制状态储存于信使核糖核蛋白（mrnps），至特定发育阶段再被激活翻译，以合成蛋白质发挥功能。然而，这些后期精子细胞中储存的mrna如何被翻译激活，科学家对其中的机制知之甚少。
为了探究后期精子细胞mrna的翻译激活机制，研究分析了不同发育阶段小鼠睾丸的多聚核糖体蛋白谱，挖掘后期精子细胞中潜在的翻译调控因子。结果显示，rna结合蛋白fxr1显著富集于后期精子细胞的多聚核糖体组份中，且在小鼠睾丸中特异性高表达。进一步研究发现，fxr1结合一大群特异性在后期精子细胞中翻译的mrna，且与eif4g3等多个翻译相关因子存在相互作用。生殖细胞特异性敲除fxr1不影响靶mrna稳定性，但导致其在后期精子细胞中翻译活性降低、蛋白表达减少。更重要的是，fxr1敲除小鼠无精、雄性不育，表明fxr1对后期精子细胞的翻译和精子细胞发育均至关重要。
机制研究表明，fxr1具有蛋白浓度依赖性的液-液相分离（liquid-liquid phase separation，llps）性质，且fxr1与eif4g3等多个翻译相关因子及靶mrna都显著富集于后期精子细胞中的fxr1颗粒中，暗示fxr1在后期精子细胞中相分离可能与其对靶mrna的翻译激活作用密切相关。研究利用可表征胞内rna翻译状态的trick报告系统和慢病毒转导系统在培养细胞和精子细胞水平证明，fxr1相分离能力与其在细胞内形成颗粒及其靶rna的翻译激活紧密相关。研究利用crispr-cas9结合半克隆技术构建了在生殖细胞特异性敲入相分离能力缺失的fxr1突变小鼠模型。该小鼠表现为无精、雄性不育，证明fxr1相分离为后期精子细胞mrna翻译激活和精子形成所必需。
基于研究成果，科研人员提出工作模型：在球形精子细胞中，低水平表达的fxr1可协同其他rna结合蛋白识别部分新转录的mrna，在细胞质中组装成翻译抑制状态的mrnps；进入精子细胞后期，大量表达的fxr1发生相变并形成fxr1颗粒，招募eif4g3等翻译机器，激活fxr1颗粒中存储mrna的翻译，保障精子细胞发育和精子生成。
研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中科院、上海市科学技术委员会等的资助，获得分子细胞卓越中心gtp中心、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、动物实验技术平台等的支持，并得到美国加州大学圣地亚哥分校、武汉大学、南京医科大学、上海市计划生育科学研究所、美国贝勒医学院等的科研人员的协助。
fxr1颗粒介导后期精子细胞翻译激活
研究团队单位：分子细胞科学卓越创新中心
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