近期，中国科学院昆明动物研究所研究员赵博团队等在journal of experimental clinical cancer research上发表了题为retsat associates with ddx39b to promote fork restarting and resistance to gemcitabine based chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma的研究论文，报道了retsat基因在基因组稳定性维持和低氧耐受中的功能和机制。
基因组稳定性的维持以氧作为必要条件，特别是在极端低氧（氧浓度低于1%）条件下，hif信号通路显著下调dna损伤反应（dna damage response，ddr）核心组分的表达，引起dna复制和修复效率降低，造成dna损伤累积和基因组不稳定，细胞被动地进入凋亡或衰老。然而，一些特例值得关注。例如，高原动物细胞能够较强地维持基因组稳定并耐受低氧，提示可能存在某种未知通路或机制，赋予细胞主动增强基因组稳定性的能力来适应低氧。另外，这些机制能否为极端低氧的实体瘤（如胰腺癌）防治提供新视角和新思路，值得探索。
retsat是一个在青藏高原哺乳动物类群中趋同演化和显著正选择的基因，但其编码蛋白在基因组稳定性调控中是否发挥功能，尚不清楚。在基础方面，该研究利用ipond （isolate proteins on nascent dna）、dna fiber assay、comet assay等基因组稳技术，确定了retsat是一个新的复制叉结合蛋白。在低氧条件下，retsat招募rna解旋酶ddx39b入核，有效清除r-loop，避免转录-复制冲突（transcription–replication collisions），保障dna复制有序进行，促进细胞的低氧适应。在应用方面，利用tcga数据库、临床病理样本、3d培养模型、胰腺癌类器官模型和小鼠移植瘤模型等，研究人员确定了retsat高表达与胰腺癌预后和吉西他滨化疗获益均呈现负相关，发现了ddx39b抑制剂cct018159在联合药物治疗胰腺癌中的价值。
retsat和ddx39b相互作用促进细胞r-loop清除、复制叉重启和dna复制压力耐受
研究团队单位：昆明动物研究所
