研究发现致病机制，为药物提供新靶点。 近日，国际精神疾病领域权威期刊《分子精神医学》（molecular psychiatry）刊发了陆军军医大学牛建钦/肖岚教授团队的一项关于致病机制的研究成果。该成果揭示了少突胶质前体细胞（opc）中缺少外显子3的剪切体（disc1-δ3）表达在中的致病机制，并提出wif1为潜在的药物靶点。
（schizophrenia）是一种复杂的神经精神疾病，症状包括幻觉，妄想与难以清晰思考等。在全球，300人中就有1人为患者。其中，disc1是较为明确的风险基因之一。
研究发现，disc1的部分致病单核苷酸突变将导致disc1的可变剪切增加，其中disc1-δ3在病人中显著升高，但其致病机制仍不清楚。功能上，disc1除了可调控神经元功能，也在胶质细胞中发挥重要作用，如disc1可调控少突胶质前体细胞的分化。rna测序数据显示，disc1在人与小鼠的少突胶质前体细胞中高度表达。
长期以来， opc仅被认为是作为少突胶质细胞的前体，进行髓鞘再生。不过，上述课题组近期研究发现，在神经精神疾病中，opc存在独立于髓鞘之外的新作用。然而，opc中disc1可变剪切的作用以及在中是否参与了疾病的发生发展，仍需进一步研究。
鉴于此，研究利用病人组织样本，发现病人的不同脑区中opc都呈现出异常的复杂形态，并且这种opc的异常形态在opc中增强disc1-δ3表达的小鼠中得以复现。
随后，研究进一步证实，这种disc1-δ3增强表达的异常opc，而非少突胶质细胞或髓鞘化异常，驱动了发生。opc中disc1-δ3的表达促使了细胞内wnt/β-catenin通路的过度激活，导致下游wif1的表达增强。wif1作为wnt配体的拮抗蛋白，抑制神经元的非经典wnt通路，导致了兴奋性突触形成减少，神经元兴奋性突出后电位幅度降低。在opc特异表达disc1-δ3的模型小鼠中敲低或敲除opc中wif1的表达，可挽回小鼠的突触生长抑制以及小鼠的症状。
我们首先关注了病人中opc的组织学变化。在病人的海马、皮层、以及杏仁核样本中通过opc标记物ng2染色可发现，病人中opc的数量没有发生变化，然而opc的展现出更为复杂的形态。牛建钦说。
为模拟病人脑中的病理改变，研究人员构建了ng2-creert:disc1-exon3-flox/ 小鼠（以下简称disc1-δ3小鼠），可在opc中特异增强disc1-δ3的表达。在出生第25天（p25）的免疫组化检测显示，disc1-δ3小鼠展现出与病人同样的opc形态复杂化，同时也伴随髓鞘形成减少。有趣的是，disc1-δ3小鼠同样展现出症状，以及病人中类似的兴奋性突触减少。
为阐明disc1-δ3 opc如何影响神经元突触形成，研究人员又对急性分离的opc进行rna测序。结果显示，disc1-δ3 opc中wnt/β-catenin信号通路过度激活，从而进一步解析了disc1-δ3通过gsk3β活性调控wnt/β-catenin的分子机制。有趣的是，病人样本中也可观察到，opc特异的wnt下游基因rnf43表达显著升高，印证了中opc的wnt通路异常激活。
研究人员进一步分析rna测序数据发现，disc1-δ3 opc中一系列分泌蛋白的表达升高，尤其wnt/β-catenin信号通路下游的wif1，并通过免疫荧光等一系列实验验证。同样的，病人样本中wif1免疫染色的信号也显著提高。wif1可通过与wnt配体结合，阻止它们与受体的互作，从而抑制细胞的wnt下游通路激活。
随后，研究人员分离了disc1-δ3小鼠中海马神经元，发现其中非经典wnt信号通路受到了抑制。体外实验发现，wif1处理的确可以抑制神经元的非经典wnt通路，伴随突触形成减少。进一步特异敲低或敲除了disc1-δ3小鼠opc中wif1，研究人员发现可挽救disc1-δ3小鼠中海马的兴奋性突触形成以及相关行为缺陷。
牛建钦表示，该研究发现了disc1-δ3可变剪切体在opc中的增强表达模拟了病人中的异常opc形态，并足以导致突触形成缺陷与症状。disc1-δ3导致opc中wnt/β-catenin的过度激活与下游wif1过表达，从而通过抑制神经元中非经典wnt通路，抑制突触形成，为的治疗提供了新的理论基础与新靶点。
陆军军医大学的生庾光丹、中山大学附属第七医院助理研究员苏一洵为论文共同第一作者，曼切斯特大学教授alexei verkhratsky、陆军军医大学教授肖岚与牛建钦（lead contact）为共同通讯作者。（来源：中国科学报张思玮 吕静）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01777-3
作者：牛建钦等 来源：《分子精神医学》
