生物物理所揭示atf4依赖的果糖代谢促进胶质瘤的恶性进展。多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，gbm）是一种恶性程度极高的脑部肿瘤。在正常生理条件下，gbm利用葡萄糖作为主要能量物质来源支持肿瘤细胞的快速增殖，此外，其他营养物质如果糖、氨基酸和脂肪酸等也可作为gbm的能量来源。流行病学研究表明，果糖的过量摄取与肿瘤恶性进展密切相关。哺乳动物细胞中，果糖代谢通路与葡萄糖代谢通路的起始阶段不同，glut5（由slc2a5基因编码）负责把果糖转运进入细胞，在细胞中果糖被ketohexokinase磷酸化转化成1-磷酸果糖，随后aldolase b将一分子1-磷酸果糖裂解为一分子甘油醛和一分子磷酸二羟丙酮，两者分别通过被triokinase磷酸化和异构化转化为3-磷酸甘油醛，进入糖酵解代谢途径。
在哺乳动物中，整合应激反应（integrate stress response，isr）分为内质网应激、氨基酸缺乏应激、病毒感染应激和血红素缺陷应激，对应激活四种蛋白激酶——perk、gcn2、pkr和hri。已有研究表明，这四种蛋白激酶可通过磷酸化蛋白翻译起始因子eif2α选择性激活转录因子atf4的翻译，随后atf4激活其下游靶基因的表达完成细胞应激反应程序。
10月16日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在《自然-通讯》（ communications）上，在线发表了题为atf4-dependent fructolysis fuels growth of glioblastoma multiforme的研究论文。该研究揭示了gbm在葡萄糖缺乏条件下激活细胞isr，通过针对atf4染色质免疫共沉淀的高通量测序（atf4 chip-seq），发现atf4能够结合在果糖代谢通路中的两个关键蛋白（glut5和aldob）编码基因的启动子区域并激活这两个蛋白的表达，同时，通过基因编辑破坏slc2a5和aldob启动子区域与atf4结合的dna序列能有效抑制isr诱导的果糖代谢。进一步，功能研究发现，从基因水平以及小分子抑制剂水平阻断isr诱导的果糖代谢能够显著抑制gbm以果糖（非葡萄糖）为供能物质条件下的细胞增殖和克隆形成能力。在裸鼠移植瘤模型中，研究发现gbm组织中广泛存在由葡萄糖缺乏导致的isr，阻断isr诱导的果糖代谢能有效延缓gbm的进展。上述研究提示果糖是gbm在葡萄糖缺乏条件下的替代供能营养物质，以及gbm病人应警惕高果糖饮食，因此，设计小分子药物靶向果糖代谢是潜在的gbm治疗手段。
研究工作得到国家自然科学基金、中科院和国家重点研发计划的支持。
atf4介导的果糖代谢促进胶质瘤的恶性进展。在能量应激（葡萄糖缺乏）条件下蛋白激酶gcn2和perk通过磷酸化蛋白翻译起始因子eif2α选择性激活转录因子atf4的翻译，atf4结合在果糖代谢通路中的两个关键基因slc2a5和aldob的启动子区域并激活这两个基因的表达诱导的果糖代谢，为葡萄糖缺乏的gbm细胞提供能量来源并维持肿瘤恶性进展。
研究团队单位：生物物理研究所
