研究揭示嵌合抗原受体t细胞疗效的分子机制。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员李鹏团队发现靶向pd-l1的csr提升嵌合抗原受体t(car-t)细胞疗效的分子机制，为提升car-t细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新的策略。相关研究发表于 communications。
近年来，car-t细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效，然而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想。实体肿瘤细胞表达pd-l1等抑制性分子，与car-t细胞表面pd-1结合，最终导致car-t细胞功能受到抑制是导致car-t细胞在实体肿瘤患者中疗效不佳的重要原因之一。
鉴于此，随后有多个研究组在car-t细胞中共表达靶向pd-l1的嵌合转换型受体(csr)，旨在将pd-l1对car-t细胞的抑制信号转换为激活信号，并最终切实提升了car-t细胞的抗肿瘤活性。然而pd-l1除表达于实体肿瘤细胞外，还表达于激活car-t细胞表面，目前对于靶向pd-l1的csr反式结合激活后car-t细胞表面pd-l1对car-t细胞抗肿瘤活性的影响仍不清楚。
在该项研究中，李鹏团队首先设计了靶向pd-l1的csr分子carp，由于其不含有cd3ζ链，因此carp-t细胞不具有肿瘤杀伤活性。随后，他们在体外和肿瘤人源化小鼠模型中证明了carp-t细胞能够提升car-t细胞的抗肿瘤活性，促进中枢记忆样car-t细胞的分化，同时降低car-t细胞il5、il10和il13等th2型细胞因子的分泌。相关机制研究发现carp分子能够反式结合激活car-t细胞表面的pd-l1，导致carp-t细胞与car-t细胞间发生连接。
单细胞rna测序发现carp-t细胞与car-t细胞间的连接促进了两种细胞间cd70与cd27分子的交流，而cd70-cd27信号通路进一步促进了中枢记忆样car-t细胞的分化和降低了th2类细胞因子的分泌，最终提升了car-t细胞的抗肿瘤活性。此外，研究团队发现此类细胞间交流并不局限于靶向pd-l1的csr-t细胞，靶向cd19的csr-t细胞同样能够提升共表达cd19分子car-t细胞的抗肿瘤活性。
该研究结果表明，csr分子反式结合car-t细胞表面靶抗原后可通过cd70-cd27信号通路提升car-t细胞的疗效和持久性。
上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重大新药开发等项目的支持。其研究主要由中国科学院广州生物医药与健康研究院秦乐完成，李鹏研究员和广州实验室jean paul thiery为该论文通讯作者。(来源：中国科学报朱汉斌)
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33793-w
作者：李鹏等 来源：《自然—通讯》
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