生物物理所开发出新一代肿瘤特异性pd1抗体-il15融合蛋白免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗作为近些年迅速发展的肿瘤治疗新方法，通过调动机体自身的免疫系统来对抗肿瘤，使得肿瘤治疗的局面焕然一新。特别是免疫检查点阻断治疗，造福了大量的癌症患者。尽管如此，免疫检查点阻断治疗还存在应答率低、肿瘤复发等问题，因此仍需更多更有效的免疫治疗手段。
细胞因子作为机体免疫调控网路中的重要分子，在机体抗肿瘤反应中也具有重要影响。其中，白细胞介素15（il-15）能有效地促进效应细胞，包括效应cd8 t细胞和nk细胞的增殖和胞毒作用，因而在抗肿瘤治疗中颇具潜力。然而il-15在循环系统给药治疗过程中，常伴随严重的毒副作用，限制了il-15在临床上的应用。因此，寻找有效的修饰或改造方法使il-15能够安全有效地发挥抗肿瘤功能是解决il-15应用困境的关键。针对这一问题，基本的改造策略是：在外周组织限制il-15的活性以避免毒性，而选择性地在肿瘤组织释放il-15的活性以发挥有效的抗肿瘤作用。
中国科学院生物物理研究所研究员彭华课题组此前提出了“pro-cytokine”前药策略能够有效地降低毒性（cell res., 2021）。近期，彭华课题组和清华大学医学院教授傅阳心提出了不同于“pro-cytokine”的改造策略。研究人员根据对il-15及其受体相互作用的结构分析，将il-15置于抗体fc的羧基端，形成空间位阻，使fc物理性地阻碍il-15与受体的结合，有效降低il-15的活性。在给小鼠腹腔注射时，il-15的毒性显著降低，保证了il-15的安全性。
为确保遮盖的il-15能够有效地激活肿瘤内的效应细胞而发挥抗肿瘤作用，科研人员加入了pd-1抗体（apd-1），构建出apd-1-il-15融合蛋白。在系统给药时，apd-1抗体一方面能够靶向到肿瘤组织，将il-15更多地带到肿瘤部位；另一方面，apd-1抗体能够将遮盖的il-15锚定在瘤内高表达pd-1分子的效应细胞，特别是pd-1 cd8 t细胞。研究发现，当apd-1抗体结合到pd-1 细胞时，遮盖着的il-15的活性完全恢复。一般情况下，il-15的毒性和抗肿瘤活性都依赖il-15本身的活性，因而常常是伴生的。该研究提出的新改造策略，将il-15的毒性和抗肿瘤活性有效地在空间上分割开，以物理遮盖形成空间位阻的方法降低il-15的活性进而降低在外周组织的毒性，以pd-1辅助靶向和辅助结合的方式特异性地恢复il-15在瘤内pd-1 cd8 t细胞上的活性进而有效地发挥抗肿瘤功能。
受限于融合蛋白结构信息，遮盖的il-15重新获得活性的机制尚不清楚。研究人员提出两种假设，一种是在apd-1抗体结合到细胞上pd-1分子时，fc与il-15之间的结构发生构象改变，使原先遮盖的il-15不再被遮盖，il-15的活性完全释放。另一种是apd-1抗体将il-15锚定在细胞表面，提升融合蛋白的局部浓度，增强il-15与受体的结合概率，因此活性得到大幅恢复。改造的apd-1-il-15融合蛋白在多种小鼠肿瘤模型中展现出显著抑制肿瘤生长的能力，且完全不会产生毒副作用。机制上，肿瘤内预先存在的cd8 t细胞是融合蛋白发挥抗肿瘤功能的主要效应细胞，融合蛋白能够显著促进cd8 t细胞的增殖、增强cd8 t细胞的效应能力，能够抑制原位肿瘤的生长，还能抑制肿瘤的远端转移，并提供长久的机体免疫记忆保护。
相关研究成果以an engineered concealed il-15-r elicits tumor-specific cd8 t cell responses through pd-1-cis delivery为题，发表在journal of experimental medicine上。研究工作得到国家科技重大专项等的支持。
anti-pd-1-il-15-r通过pd-1顺式递送il-15-r，特异性结合并激活肿瘤内pd-1 cd8 t细胞发挥抗肿瘤功能的模式图
研究团队单位：生物物理研究所
