类似生物合成!科学家发现手性哌啶合成新方法。 2022年10月20日，英国利物浦大学肖建良团队在 catalysis期刊上发表了一篇题为synthesis of chiral piperidines from pyridinium salts via rhodium-catalysed transfer hydrogenation的研究成果。
该成果报道了在手性胺和水存在的转移氢化条件下，手性胺和吡啶上的氮发生置换，实现了类似生物合成中的转胺化反应，这个转胺化的机制为手性哌啶的快速合成提供了新方案。论文通讯作者是肖建良;第一作者是武建军。
手性哌啶结构广泛存在于天然产物、生物活性分子和批准上市的药物中(图1)。在众多的合成方法中，通过不对称氢化或转移氢化还原吡啶直接得到手性哌啶，无疑是最具吸引力的合成手段，原因在于其具有合成步骤短、绿色清洁、高对映选择性以及原料廉价易得等特点。过去20年来，国内外在这一领域开展了大量的研究工作，尤其是利用底物活化的策略，即通过不对称氢化吡啶盐得到手性哌啶，取得了非常不错的进展。但高氢气压力、特殊催化剂，特别是底物范围受限，例如难以兼容含还原性、配位性官能团和氟代吡啶的底物，极大的限制了这个方法的应用。
图1：含手性哌啶的药物和天然产物
在之前的研究工作中(adv. synth. catal. 355, 35–40, 2013)，肖建良教授团队意外地发现了一个全新的反应策略，不对称还原转胺化(asymmetric reductive transamination, art)。该反应的核心亮点是在水存在的还原条件下，手性胺置换了吡啶环上的氮，同时实现了几乎完全的手性诱导，得到高对映选择性高收率的手性哌啶，特别是手性氟代哌啶。值得一提的是，反应机理显示大约10步独立化学转化参与其中，如氢加成、水解开环、胺置换、再关环，最后不对称还原，由此成功实现了从原料吡啶到手性哌啶的合成(图2)。考虑到一级胺(伯胺)的广泛存在和原料吡啶的廉价易得，该art研究同时提供了对哌啶修饰的有力新工具，实现了对哌啶的15n同位素标记以及常规方法难于实现的哌啶烷基化。
图2：转移氢化和art工作以及反应机理
在最佳的art反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察，结果显示2-芳基和烷基都能实现高效的转化，特别是传统氢化方法不能兼容的还原性基团，如卤素、硝基、氰基、酮、酯基和烯烃(图3)。含配位性的基团如杂芳环、醇和保护的氨基，都不会抑制该反应的进行。利用手性α-苯乙胺得到手性哌啶是该art反应最先的应用，进一步研究发现其他的一级胺也可以用来作为烷基化试剂，从吡啶盐直接合成n-烷基化哌啶。对于不稳定的烷基化试剂或者不易得的哌啶，该方法具有明显的优势。另外，除了手性α-苯乙胺外，其他的手性一级胺包括氨基酸衍生物，也可以转化为相应的哌啶衍生物，同时保留高对映选择性。因为α-苯乙胺的r和s构型都是已商业化，并且廉价易得的试剂，相应的手性哌啶产品的两个对映异构体也很容易通过此方法获得。同时大部分的手性α-苯乙胺是可以在反应结束后回收的;利用回收的α-苯乙胺不会影响该反应的结果。
尽管氟和哌啶在药物研发中占据重要地位，直接从氟代吡啶制备手性氟代哌啶是罕见的。作者发现在标准art条件下，一系列3-氟吡啶原料可以被转化为手性3-氟哌啶，且同时产生了2个手性中心，其中顺式绝对构型占主导。与2-取代底物一致的是，各种还原性和配位性的基团都能很好的兼容(图3)。
图3：部分不对称转移胺化产物
art反应被进一步应用到天然产物的合成和15n同位素标记，以及对复杂上市药物的后期修饰，为潜在的药物改造提供了新的方法。最后作者和merck旗下的试剂公司sigma-aldrich合作，利用art反应成功地将反应规模放大到百克级甚至公斤级，实现了多种新颖手性砌块的商业化(图4)。
图4：不对称转移胺化反应的应用
最后值得一提的是，该art工作的大部分是在十年前完成的。基于该项目的pct专利，肖建良教授团队在中英两地分别创办了liverpool chirochem和凯诺科(泰州)药物研发有限公司。另外，该art成果作为利物浦大学化学系提交的四项成果之一参加了2021全英高校七年一次的科研评定，利物浦大学化学系科研成果影响力(impact)被评为全英第三，详见下面报道：
https://www.liverpool.ac.uk/chemistry/research/research-impact/catalyst-research-leads-to-internationally-recognised-company/
该工作得到了辉瑞公司、阿斯利康公司、利物浦大学以及innovate uk knowledge transfer partnership(ktp11214, r.g.)的支持。特别需要说明的是，第二作者陈振钰独立发现了art反应在手性氟代哌啶上的应用，使art反应为极具挑战的手性氟代哌啶的制备提供了新方案。(来源：科学网)
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-022-00857-5
作者：肖建良等 来源：《自然-催化》
