广州生物院发现靶向pd-l1的csr提升car-t细胞疗效的分子机制。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员李鹏课题组在《自然-通讯》(communications)上，发表了题为co-expression of a pd-l1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of car t cells via the cd70-cd27 axis的研究，为提升car-t细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新策略。 近年来，嵌合抗原受体t(car-t)细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效，而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想。实体肿瘤细胞表达pd-l1等抑制性分子，与car-t细胞表面pd-1结合，致使car-t细胞功能受到抑制，这是car-t细胞在实体肿瘤患者中疗效不佳的重要原因之一。鉴于此，有研究在car-t细胞中共表达靶向pd-l1的嵌合转换型受体(csr)，旨在将pd-l1对car-t细胞的抑制信号转换为激活信号，并提升了car-t细胞的抗肿瘤活性。然而，pd-l1除表达于实体肿瘤细胞外，且表达于激活car-t细胞表面，当前关于靶向pd-l1的csr反式结合激活后car-t细胞表面pd-l1对car-t细胞抗肿瘤活性的影响尚不清楚。
科研团队设计了靶向pd-l1的csr分子carp，其不含cd3ζ链，因而carp-t细胞不具有肿瘤杀伤活性。研究在体外和肿瘤人源化小鼠模型中证明了carp-t细胞能够提升car-t细胞的抗肿瘤活性，促进中枢记忆样car-t细胞的分化，同时降低car-t细胞il5、il10和il13等th2型细胞因子的分泌。相关机制研究发现，carp分子能够反式结合激活car-t细胞表面的pd-l1，导致carp-t细胞与car-t细胞间发生连接。单细胞rna测序发现，carp-t细胞与car-t细胞间的连接促进两种细胞间cd70与cd27分子的交流，而cd70-cd27信号通路进一步促进中枢记忆样car-t细胞的分化、降低th2类细胞因子的分泌，最终提升了car-t细胞的抗肿瘤活性。此外，研究发现，此类细胞间交流不局限于靶向pd-l1的csr-t细胞，且靶向cd19的csr-t细胞同样能够提升共表达cd19分子car-t细胞的抗肿瘤活性。研究表明，csr分子反式结合car-t细胞表面靶抗原后可通过cd70-cd27信号通路提升car-t细胞的疗效和持久性。目前，该研究处于基础研究阶段。
研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省等的支持。
靶向car-t细胞表面抗原的csr-t细胞经cd70-cd27信号通路提升car-t细胞抗肿瘤活性概念图
研究团队单位：广州生物医药与健康研究院
