上海有机所在铱催化z式保留不对称烯丙基取代反应方面获进展 -凯发k8国际首页登录

　　z-烯烃片段广泛存在于天然产物和药物分子中。由于大位阻取代基位于双键同侧，z-烯烃相对于e-烯烃热力学不稳定，因而其高选择性合成颇具挑战性。过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应利用亲核试剂捕获π-烯丙基金属配合物中间体，可以高效构建含有烯烃片段的手性化合物，但该类反应一般经历热力学稳定的syn-π-烯丙基金属配合物，得到末端烯烃或者e-烯烃产物。

　　2021年，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究团队利用“活泼前手性亲核试剂捕获亚稳态anti-π-烯丙基金属配合物”的策略，实现了铱催化z式保留不对称烯丙基取代反应，高效地构建了一系列含有z-烯烃片段的复杂手性分子(图1，science 2021, 371, 380;j. am. chem. soc. 2022, 144, 4770.)。在这类反应中，anti-π-烯丙基铱配合物一般被推测为关键的催化活性中间体，对其分离、表征及性质研究具有重要意义。然而，该中间体热力学不稳定，易通过π-σ-π异构化过程转化为热力学稳定的syn-π-烯丙基铱配合物，故其分离表征颇具挑战性。

　　前期研究通过核磁共振磷谱(31p nmr)和高分辨质谱(hrms)对一类手性磷/烯烃配体衍生的anti-π-烯丙基铱配合物(三氟甲磺酸根为抗衡阴离子)的生成以及异构化过程进行表征，但未能实现该配合物的分离鉴定。近日，科研人员通过向体系中引入强配位的卤离子，提升了anti-π-烯丙基铱配合物的稳定性，实现了一系列anti-π-烯丙基铱配合物的合成，并通过单晶x射线衍射确证了其结构(图2)。同时，核磁共振磷谱表征了anti-π-烯丙基铱配合物向热力学稳定的syn-π-烯丙基铱配合物的异构化过程，并证实了异构化所需的时间长于亲核进攻。这是实现z式保留的不对称烯丙基取代反应的关键因素。

　　该类anti-π-烯丙基铱配合物可以高效催化一系列吲哚-2-酮衍生的前手性亲核试剂与z-烯丙基碳酸酯的z式保留的不对称烯丙基取代反应(图3)。研究发现，使用预先制备的铱配合物能取得与原位生成的铱催化剂相当的收率(81~97%)和选择性(l/b > 19/1，z/e >19/1，90-94% ee)，并将反应时间从2小时到1天，缩短为5分钟到1小时。

　　该研究通过分析anti-π-烯丙基铱配合物([ir]/l = 1:1)的几何和电子结构揭示了反应区域选择性的成因(图4)。由于磷配体并不处于烯丙基任何一端(c1和c3)的反位，使得c1–ir键和c3–ir键的键长以及mayer键级基本相同，因此亲核试剂优先进攻位阻较小的c1位。这与文献报道的由同类手性配体衍生的铱配合物([ir]/l = 1:2)明显不同。研究进一步使用dft计算考察了吲哚-2-酮负离子进攻anti-π-烯丙基铱配合物的过渡态，提出了该反应的手性控制模型。

　　该工作报道了z式保留不对称烯丙基取代反应中关键的anti-π-烯丙基铱配合物中间体的合成、分离与表征，并探索了其形成、异构化和与亲核试剂反应的机制。在此基础上，研究发展了一类新型的z式保留不对称烯丙基取代反应，提出了反应区域选择性成因和手性诱导模型。相关研究成果以全文形式在线发表在nature catalysis(doi：10.1038/s41929-022-00879-z)上。这一成果为进一步发展z式保留不对称烯丙基取代反应、合成手性z-烯烃奠定了坚实基础。研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中国院、上海市科学技术委员会等的支持。

　　图1.铱催化z式保留不对称烯丙基取代反应

　　图2.anti-π-烯丙基铱配合物的合成及表征

　　图3.铱催化吲哚-2-酮衍生物参与的z式保留不对称烯丙基取代反应

　　图4.铱催化z式保留不对称烯丙基取代反应的区域/对映选择性模型

　　研究团队单位：上海有机化学研究所