昆明动物所在阿尔茨海默病遗传易感性研究中取得进展 -凯发k8国际首页登录

　　昆明动物所在阿尔茨海默病遗传易感性研究中取得进展。阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，ad）是病因复杂的神经退行性疾病。研究表明，遗传因素在ad的发生发展过程中扮演着重要角色。近年来基于欧洲血统人群开展的全基因组关联分析（genome-wide association studies，gwas），科学家报道了大量与ad发病显著相关的风险基因及其风险变异。由于ad疾病的复杂性和不同人群遗传背景的差异性，基于我国ad人群的遗传学研究日渐受到关注。

　　前期，中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚团队在我国早发及家族性ad患者中发现多个国人特异的与ad风险相关的稀有变异位点（national science review 2019）。进一步分析发现，溶酶体组织蛋白酶基因ctsh的稀有异义变异rs2289702在我国人群中展现出ad发病的保护效应，其效应在欧洲人群也得到验证，是不同人群共有的ad保护性变异。ctsh基因在ad病人脑组织中呈现高表达趋势。在ad小鼠模型中，该基因表达水平与aβ斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化水平正相关。对该变异开展的功能基因组学分析和细胞实验表明，rs2289702是一个调控性变异位点，能够影响转录因子zpf69b与ctsh基因启动子区结合，从而下调ctsh基因表达。机制研究发现，敲除ctsh可以促进小胶质细胞吞噬aβ42的能力。这提示rs2289702变异导致的ctsh低水平表达是该变异对于ad发病具有保护性效应的原因之一；干预ctsh表达水平是有望缓解ad发生的方式之一（neuropsychopharmacology 2023）。

　　在另一研究中，姚永刚团队对我国散发性ad患者群体开展了目标基因靶向捕获测序，集中针对细胞因子、趋化因子等免疫通路基因展开分析。研究发现，egf基因在ad患者中富集功能丢失的变异（loss-of-function，lof），且该基因的常见变异rs4698800与ad遗传风险相关。rs4698800变异可通过上调egf基因表达水平，从而增加我国散发性ad人群的发病风险。最新的欧洲人群大规模gwas研究发现，下调该基因的受体egfr表达水平的遗传变异，在欧洲人群中展现出ad发病的保护作用（bellenguez et al. 2022）。上述研究提示，egf-egfr通路在ad发生发展过程中具有重要作用，有望作为干预ad的潜在靶点（neurobiology of aging 2023）。

　　与细胞因子egf遗传变异和ad相关的研究成果不同，科研人员未在散发性ad人群中发现趋化因子遗传变异与ad风险相关。研究综合分析ad病人和小鼠模型研究数据发现，多个趋化因子的表达水平在ad患者和小鼠模型的脑组织中显著上调，且与ad小鼠的aβ和tau蛋白病理水平显著相关。其中，外周血中cxcl16基因的mrna表达水平随着ad严重程度加重而升高，提示cxcl16可作为ad发生发展的潜在生物标志物。孟德尔随机化分析则发现，ccl5的蛋白表达异常可能驱动了ad发病。以上成果表明，虽然未在研究的散发性ad人群中观察到趋化因子遗传变异与ad发病风险相关，但若干趋化因子的表达调控异常，可能参与ad的发生发展过程。cxcl16表达变化作为ad的潜在生物标志物值得进一步研究和临床验证（alzheimer’s research therapy 2023）。

　　研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中科院和云南省等的支持。　　

rs2289702变异下调ctsh基因表达