1月30日，《美国国家科学院院刊》（pnas）在线发表了中国科学院生物物理研究所周政课题组的研究论文“role of a def/y motif in histone h2a-h2b recognition and nucleosome editing”。该研究揭示了swr复合物亚基swc5特异性识别组蛋白h2a-h2b并调控组蛋白h2a.z进行染色质组装的分子机制。
h2a.z是组蛋白h2a的一类变体。酵母及哺乳动物细胞中的h2a.z具有高度保守的序列，并且在基因转录、dna复制、基因组稳定性维持等过程中发挥重要作用。h2a.z通过精确定位于基因组的特定位点来改变染色质结构并实现其功能。染色质重塑复合物swr通过水解atp释放能量，逐步将转录起始位点附近的h2a核小体替换成h2a.z核小体，从而实现h2a.z的染色质定位。为了阐明swr的功能以及h2a.z的染色质定位机制，近年来周政课题组对h2a.z交换反应进行了深入研究，先后揭示了h2a.z移除（cell res 2014）、swr亚基yl1调控h2a.z组装（nat struct mol biol 2016）、组蛋白伴侣chz1调控h2a.z组装（plos biol 2019）等重要机制。现有研究表明，在swr催化h2a.z-h2b组装进入核小体的同时，h2a-h2b会从核小体上发生移除。在此过程中，swr亚基swc5对h2a-h2b的识别发挥着重要作用，但其分子机制尚不清楚。
通过测定酵母来源的swc5与h2a-h2b的晶体结构，研究人员发现swc5及其哺乳动物同源蛋白cfdp1均利用一个串联的def/y基序识别h2a-h2b。结构显示swc5利用中心的极性氨基酸辅以两端的疏水氨基酸形成其特有的“三齿模型(tridentatemode)”牢固结合h2a-h2b，同时保证其选择性识别常规组蛋白h2a而非变体组蛋白h2a.z。通过等温量热滴定、体外酶活测定以及体内交联等实验，研究人员证实def/y基序在识别h2a-h2b、促进组蛋白交换、调节swr催化活性等过程中具有重要作用。该研究提示，当swr复合物催化h2a.z交换反应时，核小体dna打开并暴露出h2a-h2b上的swc5结合位点，swc5识别并结合h2a-h2b会促进后者从核小体上移除，从而确保h2a.z交换反应的顺利进行（图1）。该研究为阐明swr复合物的功能以及h2a.z的染色质定位机制奠定了基础。
生物物理所研究员周政与美国stony brook university教授ed luk为论文的共同通讯作者。周政课题组黄艳为论文的第一作者。ed luk课题组的lu sun, leonidas pierrakeas、周政课题组特别研究助理戴霖昌、助理研究员潘露也参与了该项研究。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项（b类）等资助，上海同步辐射光源（ssrf）及生物物理所实验平台为该研究提供了重要的凯发天生赢家一触即发官网的技术支持。
图：swc5结合核小体中的h2a-h2b并促进后者从核小体上移除
研究团队单位：生物物理研究所
