真核细胞基因组dna被组装形成染色质存储在细胞核中。核小体，作为染色质的基本结构单元，在基因复制与转录过程中高度动态调控。dna/rna聚合酶前的核小体结构要被打开，使得聚合酶能顺利通过核小体，对核小体包裹的dna进行复制转录；而聚合酶通过后的dna要被重新组装形成核小体，保护dna免受损伤，并维持或继承该区域表观遗传信息。组蛋白泛素化修饰，作为一类重要的组蛋白化学修饰方式，在核小体结构的动态调控中发挥至关重要的作用。
h2a作为最早发现被泛素化修饰的组蛋白，在高等真核生物中，约有5-15%的h2a在高度保守的k119位被单泛素化修饰（ubh2a）。研究发现ubh2a大量富集在不活跃的近着丝粒区、失活的x染色体和沉默的发育基因区域。ubh2a的建立主要依赖多梳复合物（prc）中的ring1b（e3），敲除ring1b能显著降低特点基因启动子附近的ubh2a水平，并导致ubh2a总体水平的显著下降。但是对于ubh2a建立起来后如何调控核小体仍然不清楚。2月5日，中国科学院生物物理研究所李国红、生物物理所客座研究员/首都医科大学陈萍与中国科学院物理研究所李伟合作团队在《美国化学会志》（jacs）上在线发表了题为histone h2a ubiquitination reinforces mechanical stability and asymmetry at thesingle-nucleosome level 的文章，从单分子水平上探讨ubh2a对核小体结构调控的分子机制。
该研究工作揭示ubh2a本身可以显著增加核小体的稳定性。单分子磁镊研究发现没有泛素化修饰的核小体外圈dna在5pn力下打开，而在ubh2a存在下需要20pn的力；自由能分析发现，核小体外圈dna打开需要消耗自由能32kj/mol；而h2a被泛素化修饰以后，打开核小体外圈dna需要消耗自由能210kj/mol。在增强核小体机械稳定性的同时，荧光共振能量转移fret研究发现ubh2a同时显著增强核小体的盐浓度依赖稳定性。进一步研究发现核小体上的两个ubh2a没有协同作用，其中一个ubh2a分别增强一个核小体外半圈dna稳定性；单分子原位去泛素化分析进一步证实了这一点。利用usp21去泛素化ubh2a核小体，可以恢复核小体的稳定性到未修饰水平。深入机制探讨发现ubh2a上的泛素修饰蛋白通过其位置效应，像栓子一样稳定核小体外圈dna，阻碍dna从核小体上剥离，达到稳定核小体的作用。该研究为后续进一步探讨h2a泛素化修饰与其它蛋白如连接组蛋白h1、prc复合物和fact复合物协同作用机制奠定基础。肖雪、刘翠芳和硕士裴迎新为论文共同第一作者，该研究获得科技部、中科院、国家自然科学基金等的资助。
图：组蛋白h2a泛素化修饰稳定核小体结构的分子机制
研究团队单位：生物物理研究所
