中国科大等揭示驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制 -凯发k8国际首页登录

　　癌基因cmyc是一个重要的转录因子，调控约15%的人类基因表达，在肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用。然而，目前尚不清楚，cmyc是否通过转录以外的机制，来广泛地调控基因的表达以及肿瘤的发生发展。

　　中国科学技术大学张华凤课题组、高平课题组联合军事医学科学院段小涛课题组研究发现，cmyc能够促使琥珀酸脱氢复合酶（sdh complex）中的重要亚基sdha乙酰化以及sdh复合酶失活，导致底物琥珀酸（succinate）的积累，进而上调组蛋白h3k4的三甲基化（h3k4me3）水平以及基因的表达。机制方面，发现cmyc通过泛素连接酶skp2促进线粒体中sirt3的蛋白降解，从而导致sdha的乙酰化上升。通过质谱进一步鉴定出sdha受调控的乙酰化位点k335，小鼠实验显示sdha的k335位点乙酰化在cmyc诱导肿瘤过程中起重要作用。进一步分析临床病人弥散性大b细胞瘤（dlbcl）样本发现，高表达cmyc的dlbcls中，sirt3发挥着抑癌因子的功能，而k335位乙酰化的sdha发挥着促进肿瘤的作用。这一发现揭示了cmyc驱动的肿瘤发生过程中sdha乙酰化修饰发挥的重要病理学作用。sdha被认为是抑癌蛋白，它的失活突变体与多种肿瘤，例如副神经结瘤、乳腺癌、肾癌等，有一定程度的联系。这项研究表明，至少在弥散性大b细胞淋巴瘤中，sdha通过乙酰化失活而极大地促进了cmyc异常表达的肿瘤的进展。因此，靶向sdha的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段。

　　该论文以myc-mediated sdha acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis 为题，3月16日在线发表于 metabolism 期刊。中国科大生命学院李世庭和黄的为该论文的共同第一作者，张华凤、高平和段小涛为论文的共同通讯作者。这项工作得到安徽医科大学蔡永萍课题组、军事医学科学院李爱玲课题组、中国科大周荣斌课题组和瞿昆课题组的大力帮助。

中国科大等揭示驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制