8月26日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）欧阳波研究组与天津医科大学科研人员合作，在 advances上，在线发表了题为regulation of pd-l1 through direct binding of cholesterol to crac motifs的研究论文。该研究发现胆固醇分子可以直接与pd-l1跨膜段的两个crac基序结合，形成类似于“三明治”样的结构，来调控细胞膜上pd-l1的稳定性和降解。
胆固醇是人体细胞膜的主要成分之一，可以调节细胞膜的流动性和通透性。胆固醇也是体内合成类固醇激素的重要原料。正常情况下细胞中的胆固醇水平在多个不同层次受到严格调控，以维持身体正常生理功能。而肿瘤细胞中胆固醇水平往往比较高，胆固醇代谢异常活跃，以满足肿瘤细胞快速增殖、侵袭及转移的需求。
近年来，较多研究表明，胆固醇可以通过直接与膜蛋白结合，参与调控许多膜蛋白的结构和功能，并鉴定出多个胆固醇结合的基序。pd-l1是肿瘤细胞中高表达的配体分子，与t细胞中的pd-1抑制受体结合后，能够抑制t细胞功能，达到肿瘤免疫逃逸。蛋白序列分析表明人源pd-l1的跨膜区域包含两个经典的crac胆固醇结合基序。那么，肿瘤细胞中高水平的胆固醇和高表达的pd-l1之间是否存在直接联系，以及胆固醇是否对pd-l1起到调控作用？
研究通过生化和细胞功能实验证明了胆固醇可以稳定细胞膜上的pd-l1，降胆固醇药物辛伐他汀和胆固醇清除剂甲基β环糊精的加入均会降低细胞膜上pd-l1的水平，增强pd-l1的降解。研究解析了pd-l1跨膜和胞内段（pd-l1-tc）的结构，利用核磁滴定鉴定了pd-l1-tc与胆固醇结合的位点，发现胆固醇可以直接结合在pd-l1跨膜段的两个crac基序上。分子动态模拟进一步确认了pd-l1-tc可以稳定地与两分子胆固醇结合。功能实验表明，去除胆固醇和突变胆固醇的结合位点都会导致pd-l1更易降解，细胞中pd-l1的水平下降。该研究提出了新的调控pd-l1稳定性的分子机制，为以pd-l1为靶点的相关肿瘤免疫疗法提供了新思路。
研究工作得到科技部、中科院和国家自然科学基金等的支持，并获得张江实验室国家蛋白质科学研究（上海）设施核磁系统和显微镜成像系统的协助。
胆固醇调控pd-l1稳定性和降解的示意图
研究团队单位：分子细胞科学卓越创新中心
